Dysfunktion der Embryonenimplantation

Dysfunktion der Embryonenimplantation

Associate Medical Director bei Sher Fertility Solutions.
Ursprünglich veröffentlicht im Fertility Road Magazine, AUSGABE 57.

Eine häufig übersehene Ursache für eine gescheiterte Empfängnis

Es besteht kaum ein Zweifel daran, dass die „Inkompetenz“ des Embryos bei weitem die wichtigste Ursache ist IVF-Misserfolg und dass in >60 % dieser Fälle ein Versagen auf numerische Chromosomenunregelmäßigkeiten (Aneuploidie) des Embryos zurückzuführen ist, die wiederum am häufigsten auf Anomalien der Eizelle (und nicht der Spermien) zurückzuführen sind. Allerdings liegt die Ursache in etwa 20 % der Fälle eher in einer „Einnistungsstörung“ als in einer „Inkompetenz“ der Eizelle/Embryo.

Häufige Ursachen für Implantationsstörungen

ANATOMISCHE IMPLANTATIONSFEHLER

Regelmäßigkeit der Gebärmutterhöhle (Endometriumpolypen/Narbenbildung/submuköse Myome)

Dicke und Struktur des Endometriums: Bei konventioneller IVF und bei FET muss die Endometriumschleimhaut zum Zeitpunkt des „Trigger Shots“ oder bei der Einleitung von Progesteron vorzugsweise mindestens 8 mm sagittal dick sein und ein dreischichtiges (trilaminares) Erscheinungsbild aufweisen. Alles, was weniger als 8 mm Endometriumdicke beträgt, ist mit einer Verringerung der Lebendgeburtenrate pro ET (Embryotransfer) verbunden.

Die Hauptursachen für eine „schlechte“ Gebärmutterschleimhaut sind:

  • Schädigung des basalen Endometriums wegen
    • Entzündung der Gebärmutterschleimhaut (Endometritis), die am häufigsten durch infizierte Produkte verursacht wird, die nach einer Abtreibung, Fehlgeburt oder Geburt zurückbleiben.
    • Chirurgisches Trauma aufgrund eines traumatischen Uteruskratzens (d. h. aufgrund eines überaggressiven D & C)
    • Unempfindlichkeit des basalen Endometriums gegenüber Östrogen aufgrund von:
      • Längerer, übermäßiger Gebrauch/Missbrauch von Clomifencitrat
      • Übermäßige Exposition der Gebärmutterschleimhaut gegenüber männlichen Eierstockhormonen (hauptsächlich Testosteron)
      • Multiple Uterusmyome – insbesondere wenn diese unter dem Endometrium (submukös) vorhanden sind
      • Uterus-Adenomyose (übermäßige, abnormale Invasion des Uterusmuskels durch Endometriumdrüsen).

Vaginal-Viagra, das vaginal, aber nicht oral verabreicht wird, hilft bei Frauen mit diesen Endometriumschleimhäuten, die Verdickung des Endometriums zu erhöhen, indem es die Östrogenzufuhr zur basalen (Keim-) Schicht des Endometriums verbessert.

IMMUNOLOGISCHE IMPLANTATIONSDYSFUNKTION (IID)

Eine unvollständige Liste von immunologischen Faktoren, die an diesen Situationen beteiligt sein können, umfasst:

1. AKTIVIERTE UTERINE NATÜRLICHE KILLERZELLEN (NKa):

Funktionelle NK-Zellen erreichen eine maximale Konzentration im Endometrium etwa 6-7 Tage nach der Exposition gegenüber Progesteron …. Dieser Zeitpunkt entspricht der Implantation des Embryos in die Gebärmutterschleimhaut (Endometrium).

Es ist wichtig zu bedenken, dass die Messung der Konzentration von NK-Zellen im Blut wenig oder keine Relevanz hat, wenn es um die Beurteilung der NK-Zellaktivierung (NKa) geht. Vielmehr kommt es auf die Aktivierung der NK-Zellen an. Tatsächlich gibt es bestimmte Zustände (z. B. bei Endometriose), bei denen die NK-Zell-Blutkonzentration unter dem Normalwert liegt, die NK-Zell-Aktivierung jedoch deutlich erhöht ist.

Es gibt mehrere Methoden, mit denen die NK-Zellaktivierung (Zytotoxizität) im Labor beurteilt werden kann. Methoden wie die immunhistochemische Beurteilung von Uterus-NK-Zellen und/oder durch Messung von Uterus- oder Blut-TH-1-Zytokinen. Der K-562-Zielzellen-Bluttest bleibt jedoch nach wie vor der Goldstandard. Bei diesem Test werden mittels Durchflusszytometrie aus dem Blut der Frau isolierte NK-Zellen in Gegenwart spezifischer „Zielzellen“ inkubiert. Der Prozentsatz (%) der abgetöteten "Zielzellen" wird dann quantifiziert. Eine Abtötung von mehr als 12 % deutet auf ein Niveau der NK-Zellaktivierung hin, das normalerweise einer Behandlung bedarf.

2. ANTIPHOSPHOLIPID-ANTIKÖRPER:

Viele Frauen mit „ungeklärtem“ IVF-Versagen, Frauen mit RPL, Frauen mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, Sklerodermie und Dermatomyositis sowie Frauen mit Endometriose („still“ oder offen) Test positiv auf APAs.

Vor mehr als 30 Jahren haben wir als erste vorgeschlagen, dass Frauen, die positiv auf APA getestet wurden, mit einer Minidosis Heparin behandelt werden sollten, um die IVF-Implantation und damit die Geburtenrate zu verbessern. Dieser Ansatz basierte auf Forschungsergebnissen, die darauf hindeuteten, dass Heparin APAs von der Oberfläche des Trophoblasten (dem „Wurzelsystem“ des Embryos) abstößt und dadurch seine Antiimplantationswirkung verringert. Es ist sehr wahrscheinlich, dass APAs allein keine IID verursachen, aber dass ihre Anwesenheit dazu beitragen könnte, eine Population zu identifizieren, die aufgrund der gleichzeitigen Aktivierung natürlicher Uterus-Killerzellen (Nka), die durch übermäßige TH-1-Zytokinproduktion zu IID führt, gefährdet ist.

3. ANTITHYROIDE ANTIKÖRPER: (ATA):

Vor einigen Jahren habe ich über die Tatsache berichtet, dass 47 % der Frauen, die Schilddrüsen-Autoantikörper tragen, ungeachtet des Fehlens oder Vorhandenseins einer klinischen Hypothyreose, aktivierte Uterus-Killerzellen (NKa) und zytotoxische Lymphozyten (CTL) haben, und dass solche Frauen häufig mit reproduktiver Dysfunktion vorliegen. Wir haben gezeigt, dass eine geeignete Immuntherapie mit IVIG oder Intralipid (IL) und Steroiden in der Folge oft zu einer signifikanten Verbesserung der Fortpflanzungsfähigkeit in solchen Fällen führt. Die Behandlung von Frauen mit Schilddrüsen-Antikörpern + NKa/CTL mit IL/Steroiden verbessert die spätere Fortpflanzungsfähigkeit, während Frauen mit Schilddrüsen-Antikörpern, die kein NKa/CTL beherbergen, eine solche Behandlung nicht benötigen oder davon profitieren.

Es gibt zwei Kategorien der immunologischen Implantationsstörung (IID), die mit der NK-Zellaktivierung (NKa) verbunden ist:

Autoimmun, IID

Hier stammt die Nka- und CTL-Aktivierung von einem zugrunde liegenden Autoimmunprozess. Solche Frauen haben oft (aber nicht immer) eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Lupus erythematodes und Schilddrüsen-Autoimmunaktivität (z. B. Hashimoto-Krankheit) usw. Autoimmun sowie in etwa einem Drittel der Fälle von Endometriose, unabhängig von der Schwere.

Wenn es um die Behandlung von NKa bei IVF-Fällen geht, die durch Autoimmunimplantationsstörungen kompliziert sind, ist die Kombination aus täglichem oralem Dexamethason, beginnend mit dem Beginn der ovariellen Stimulation und fortgesetzt bis zur 10 aufgelöst in 100 cc Kochsalzlösung, 20-500 Tage vor dem normalen PGT-Embryotransfer und noch einmal wiederholt (nur), sobald der Blutschwangerschaftstest positiv ist), die erwartete Chance einer lebensfähigen Schwangerschaft innerhalb von 10 abgeschlossenen IVF-Versuchen (einschließlich frischer + gefrorener ETs) bei Frauen unter 14 Jahren (mit normaler ovarieller Reserve) beträgt etwa 2 %.

Alloimmun. ID

Hier resultiert die Aktivierung von NK-Zellen aus der Exposition des Uterus gegenüber einem Embryo, der durch Befruchtung durch ein Spermatozoon entstanden ist, das bestimmte genotypische (HLA/DQ alpha) Ähnlichkeiten mit dem des Empfängerembryos aufweist.

Partieller DQ-Alpha/HLA-Match: Paare, bei denen bei der Genotypisierung gezeigt wird, dass sie nur ein DQ-Alpha/HLA-Gen teilen, werden als „Partial-Match“ bezeichnet. Der Nachweis einer „teilweisen Übereinstimmung“ in Verbindung mit NKa benachteiligt das Paar erheblich hinsichtlich des IVF-Ergebnisses. Es sollte jedoch betont werden, dass in Abwesenheit von assoziiertem Nka DQ alpha/HLA-Matching, ob „teilweise“ oder „vollständig“ (siehe unten), KEINEN IID verursachen wird. Da wir derzeit keine Möglichkeit haben, festzustellen, welcher Embryo ein passendes väterliches DQ-Alpha-Gen trägt, folgt daraus, dass jeder transferierte Embryo etwa die Hälfte der Chance hat, eine lebensfähige Schwangerschaft zu propagieren. Die Behandlung einer partiellen DQ-Alpha/HLA-Übereinstimmung (+Nka) umfasst die gleiche IL-Infusion wie bei Autoimmun-Nka mit einer wichtigen Einschränkung, nämlich dass wir hier orales Prednison als Zusatztherapie verschreiben (anstelle von Dexamethason) und die IL-Infusion jedes Mal wiederholt wird 2-4 Wochen nach der Diagnose der Schwangerschaft und fortgesetzt bis zur 24. Schwangerschaftswoche. Zusätzlich (wie an anderer Stelle angedeutet) übertragen wir in solchen Fällen jeweils einen einzelnen (1) Embryo. Dies liegt daran, dass die Wahrscheinlichkeit besteht, dass einer von zwei Embryonen „passt“, und wir befürchten, dass, wenn wir mehr als 1 Embryo übertragen und einer der übertragenen Embryonen „passt“, dies zu einer weiteren Aktivierung von uterinen NK-Zellen führen und so die Implantation beeinträchtigen könnte aller übertragenen Embryonen. Hier sollte betont werden, dass ein passender Embryo, wenn er mit Nka assoziiert ist, auch bei Vorhandensein einer Intralipid- (oder IVIg-) Therapie immer noch dem Risiko einer Abstoßung unterliegt.

Gesamter (vollständiger) DQ-Alpha-Match: Hier stimmt der DQ-Alpha-Genotyp des Ehemanns mit dem seines Partners überein. Obwohl dies sehr selten vorkommt, bedeutet eine vollständige alloimmune (DQ alpha) Übereinstimmung mit begleitendem Nka, dass die Chance einer lebensfähigen Schwangerschaft, die zu einer Lebendgeburt am Termin führt, leider stark verringert ist. Unserer Erfahrung nach war in mehreren Fällen die Verwendung einer Leihmutter erforderlich.

Im Folgenden finden Sie Beispiele für einige vorgeschlagene alternative Ansätze zur Behandlung von Implantationsstörungen. Allerdings fehlt ihnen meiner Meinung nach ein Wirksamkeitsnachweis:

  • Die Verwendung des Endometrium-Rezeptivitätsarrays (ERA) zur Bestimmung des Ideals Fenster der Implantation
  • Granulozyten-stimulierender Faktor (Neupogen)
  • Blutplättchenreiches Uterusplasma (PRP) für Uterusspülungen;
  • Endometriumspülung mit hCG-Lösung
  • Endometriumkratzer

Obwohl es natürlich viele andere Faktoren gibt, die die Embryonenimplantation beeinflussen können, sind die beiden hier angesprochenen Kategorien (anatomisch und immunologisch) bei weitem die wichtigsten und bedeutendsten, die wahrscheinlich mehr als 80 % der dysfunktionalen Embryonenimplantation ausmachen. Dies ist besonders relevant in Fällen von „ungeklärtem“ IVF-Versagen, wiederholtem Schwangerschaftsverlust (RPL) und in Fällen, in denen die Frau eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen hat. Die Lösung dieser Probleme wird einen großen Beitrag zur Maximierung der Schwangerschaftschancen, zur Verbesserung der Plazentationsqualität und zur Förderung des hehren Ziels leisten, die Lebensqualität nach der Geburt zu optimieren.

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Geoffrey Sher MD
Dr. Sher ist Associate Medical Director bei Sher Fertility Solutions. In den letzten 40 Jahren hat Dr. Sher den gesamten Bereich der KUNST mitgestaltet. Nach der Ausbildung bei „The Fathers of IVF“ Dr. Patrick Steptoe und Robert Edwards gründete Dr. Sher 1982 das erste private IVF-Programm in den USA. Später erweiterte er seine Praxis auf eine Reihe von Zentren in ganz Kalifornien, bevor er das erste SIRM – in gründete Las Vegas. Derzeit haben mehr als 60 % der Patienten/Paare, die eine Behandlung bei Dr. Sher suchen, bereits zahlreiche IVF-Fehlschläge erlebt und die meisten reisen aus dem Ausland an, um sich von ihm behandeln zu lassen. Er ist unter (702) 533-2691 und www.sherfertilitysolutions.com erreichbar
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