Das „Wunder“-Baby.
Das Überleben des immunologisch inkompatiblen Fötus während der Schwangerschaft ist bis heute ein Paradoxon. Die Hälfte der Genetik des Embryos wird vom Vater vererbt, was bedeutet, dass es einen immunologisch großen Unterschied zwischen ihm und der Mutter gibt. Unter normalen Umständen ein Allotransplantat1 mit einem solchen Grad an immunologischer Inkompatibilität würde vom Immunsystem der Mutter nicht toleriert, und bald würde eine Transplantatabstoßung folgen. In einer gesunden Schwangerschaft entwickelt sich jedoch ein Zustand gegenseitiger Toleranz zwischen Mutter und Fötus, der es nicht nur dem Fötus ermöglicht, einer immunologischen Abstoßung zu entgehen, sondern, was noch wichtiger ist, dem Immunsystem der Mutter, aktiv beim Aufbau und der Erleichterung einer Schwangerschaft zu helfen.
Es ist genau das Vorhandensein des Schwangerschaftsparadoxons, das die Einführung von Gameten ermöglichte2 Spender in der assistierten Reproduktion, denn unabhängig von der genetischen Herkunft des Fötus wird es, wenn alles gut geht, vom Immunsystem der Mutter toleriert und akzeptiert. Bedeutet dies jedoch, dass alle Spenderschwangerschaften funktionieren? Wie bei eigenem Ei3 Schwangerschaften, lautet die Antwort auf diese Frage nein. Der immunologische „Schutz“ des Fötus ist nicht garantiert, und heute haben wir eine Reihe genetischer Faktoren aufgedeckt, die die erfolgreiche Entwicklung der immunologischen Toleranz für den Fötus beeinflussen und zumindest teilweise einen großen Teil dessen erklären können, was bisher als „ungeklärt“ bezeichnet wurde Unfruchtbarkeit“, damit wir wiederkehrenden Fehlgeburten (RPL) vorbeugen können.
Passive vs. aktive immunologische Toleranz.
Wie genau läuft also dieses „Wunder“ der immunologischen Umgehung ab? Um dies zu verstehen, müssen wir den Unterschied zwischen passiver und aktiver immunologischer Toleranz verstehen. Die immunologische Zellerkennung erfolgt durch Wechselwirkungen von Zelloberflächenproteinen, die durch den humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-Komplex auf Chromosom 6 kodiert werden und an der Regulation des Immunsystems beteiligt sind. Da die HLA-Gene sehr variabel sind, können Menschen unterschiedliche „Variationen“ oder Allele tragen4 dieser Gene. Die unterschiedlichen Kombinationen von Allelen jedes dieser HLA-Gene führen zu komplexen Sequenzen, Haplotypen genannt, die sich zwischen Individuen in einer Population unterscheiden können. HLA-Zelloberflächenproteine einer einzelnen Zelle können Fragmente von Proteinen binden, die von der Zelle exprimiert (dh produziert) werden, und sie dem Immunsystem präsentieren. Dieser Mechanismus ermöglicht es den Zellen des Immunsystems, nach „Anomalien“ zu suchen, einschließlich viraler Proteine, die nach einer Zellinfektion exprimiert werden, oder nach der Expression von Proteinen, die dem Körper genetisch fremd sind, was auf potenziell gefährliche Zellmutationen für die eigene Gesundheit hinweisen könnte. Sobald eine „anormale“ Zelle entdeckt wurde, kann das Immunsystem Maßnahmen ergreifen, um sie zu beseitigen und den Körper vor Infektionen oder Krebs zu schützen.
Derselbe Mechanismus wird also während einer Transplantation aktiviert. Wenn das fremde Gewebe (z. B. ein Organ), das Allotransplantat, in den Körper des Empfängers eingeführt wird, wird es vom Immunsystem auf genetische Inkompatibilität überprüft. Wenn das Allotransplantat hinsichtlich seiner HLA-Haplotypen nicht ausreichend mit dem Empfänger kompatibel ist, kann das Transplantat verworfen werden. Daher findet während einer Transplantation ein sehr gründliches Screening nach kompatiblen Spendern statt. Wenn der Spender und der Empfänger eine gute HLA-Übereinstimmung aufweisen, kann das Transplantat der Abstoßung durch das Immunsystem entgehen. Diese Art, sich der immunologischen Abstoßung zu entziehen, wird als passive Toleranz bezeichnet.
Während der Schwangerschaft funktioniert das jedoch nicht so. Der Embryo unterscheidet sich standardmäßig stark von der Mutter, da er eine Mischung aus der genetischen Ausstattung der Mutter und des Vaters trägt, einschließlich mütterlicher und väterlicher HLAs. Es macht also Sinn, dass ein passiver Toleranzmechanismus nicht funktionieren würde. Tatsächlich würde nicht nur die genetische Kompatibilität im klassischen Sinne des Wortes nicht funktionieren, sondern es scheint auch, dass die genetische Vielfalt des Embryos begünstigt wird. Während der Mechanismus, durch den mütterliche und fötale HLA-Gene interagieren und den Ausgang der Schwangerschaft beeinflussen, noch unklar ist, wurde in der Tat vermutet, dass Föten mit HLA-Haplotypen, die denen der Mutter ähnlich sind (dh histokompatible Föten), mit größerer Wahrscheinlichkeit abgetrieben werden als Föten mit deren HLAs sich von denen der Mutter unterscheiden (dh histoinkompatible Föten). Dies ist aus evolutionärer Sicht sinnvoll, da die natürliche Selektion die genetische Vielfalt in einer Population begünstigt, aber aus immunologischer Sicht nicht sinnvoll (daher das „Paradoxon“).
Es scheint, dass ein anderer Mechanismus greifen muss, damit der Embryo das Immunsystem seiner Mutter überleben kann. Während der Schwangerschaft muss es dem Immunsystem der Mutter gelingen, den Embryo als solchen zu erkennen. Dazu muss ein Mindestmaß an genetischer Vielfalt (einschließlich HLAs) vorhanden sein. Wenn dies geschieht, beginnt eine Reihe von adaptiven Prozessen, einschließlich der Induktion der Produktion von immunsuppressiven regulatorischen T-Zellen (Tregs) und der Aktivierung von uterinen natürlichen Killerzellen (uNKs). Tregs sorgen für die erforderliche immunologische Toleranz für den Embryo durch eine spezialisierte Regulation der lokalen uterinen Immunität und konkurrieren gleichzeitig mit der natürlichen Tendenz des Immunsystems, sie abzuwehren. Wenn alles gut geht, wird am Ende eine fetal-mütterliche Toleranz erreicht und das Uterusmilieu wird immunologisch privilegiert und babyfreundlich sein. Dies wird als aktive immunologische Toleranz bezeichnet.
Uterus-NK-Zellen. Eine positive Rolle des Immunsystems.
Aber das ist nur die halbe Geschichte. Das Erreichen einer immunologischen Evasion und fetalen Toleranz garantiert kein erfolgreiches Ergebnis. In der Tat muss das Immunsystem der Mutter wichtige Prozesse der Schwangerschaft, einschließlich der Einnistung des Embryos und der Plazentation, aktiv unterstützen. Dies wird durch die Aktivierung einer speziellen uterinen Zellpopulation erreicht, die als uterine natürliche Killerzellen (uNKs) bezeichnet wird. Im Gegensatz zu natürlichen Killerzellen (NKs) aus peripherem Blut, die hochgradig zytotoxisch sind und die Rolle haben, jede Zelle im Körper zu töten, die vom Immunsystem aufgrund einer Infektion oder Mutation als „unerwünscht“ angesehen wird, sind die uNKs nicht zytotoxisch Aktivierung ist erforderlich, um eine gesunde Terminschwangerschaft zu erreichen. Die Uterus-NK-Aktivierung wird durch eine Reihe von Zelloberflächen-Rezeptorproteinen erreicht, die als KIRs (Killer-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren) bezeichnet werden und als „molekulare Schalter“ fungieren, die uNKs „einschalten“.
Das (KIR)/HLA-System ist Teil des Prozesses der mütterlichen Toleranzentwicklung gegenüber dem potentiell allogenen Fötus. Das KIR/HLA-System ist wahrscheinlich mit dem primären Stadium in der Pathogenese von Präeklampsie und defekter Plazentation verbunden und wird damit in Verbindung gebracht. Uterine Natural Killer (uNK)-Zellen sind während der Zeit der Plazentabildung in der Uterusdezidua vorhanden und exprimieren Mitglieder der KIR-Rezeptorfamilie, die mit HLA-Klasse-I-Molekülen, hauptsächlich parentalem HLA-C, auf Zielzellen des eindringenden Plazenta-Trophoblasten interagiert. KIRs sind eine hochgradig polymorphe Familie von Genen mit großer Variation zwischen verschiedenen Individuen, ebenso wie ihre fötalen Liganden. Aufgrund des KIR-Polymorphismus zwischen Individuen treten in jeder Schwangerschaft unterschiedliche genetische KIR/HLA-C-Kombinationen auf. Das Gesamtsignal, das NK-Zellen von väterlichem trophoblastischem HLA-C erhalten, hängt von dem Verhältnis von aktivierendem und hemmendem KIR ab, das von ihnen exprimiert wird. Daher könnte die Alloerkennung von väterlichem HLA-C durch mütterliches KIR die Trophoblasteninvasion sowie den Gefäßumbau beeinflussen und durch die Bereitstellung eines Gleichgewichts während der Plazentation, um das Überleben der Mutter und einen angemessen ernährten Fötus zu gewährleisten, kann sie anschließend das Ergebnis der Schwangerschaft beeinflussen. Inhibitorische KIRs werden häufiger bei Frauen mit defekter Plazentation, Präeklampsie, fetaler Wachstumsrestriktion oder rezidivierenden Spontanaborten gefunden, und es wurde vermutet, dass bestimmte Kombinationen von mütterlicher KIR auf ein hohes Risiko für Unfruchtbarkeit hinweisen können, insbesondere bei Vorhandensein spezifischer HLA- C väterliche Allotypen. In diesen Fällen ist es sehr wichtig, mit einer spezialisierten Behandlung fortzufahren. Es hat sich gezeigt, dass eine korrekt verabreichte Behandlung einer HLA-C-KIR-Fehlpaarung nicht nur absolut sicher für Mutter und Kind ist, sondern auch die Chancen auf eine gesunde Schwangerschaft erheblich erhöht.
Immunologische Verträglichkeit und Spenderverwendung
Für ein Paar ist das Vorhandensein einer immunologischen Fehlpaarung nicht freiwillig, da man seinen Ehepartner nicht auf der Grundlage der HLA- und KIR-Kompatibilität auswählt. In solchen Fällen gibt es sehr effektive und sichere Behandlungen und es müssen spezielle Tests durchgeführt werden, wann immer wir es mit „unerklärter Unfruchtbarkeit“ zu tun haben, aber diese Diskussion ist nicht Gegenstand dieses Artikels. Wenn wir jedoch über Samen-, Eizellen- oder Embryonenspende oder sogar Leihmutterschaft sprechen, liegen die Dinge ganz anders. In diesen Fällen bietet sich uns die einzigartige Gelegenheit, potenziell inkompatible und problematische Spender oder Leihmütter zu eliminieren und so reproduktionsimmunologische Probleme zu vermeiden, wodurch die Erfolgsraten für die assistierte Reproduktion erheblich gesteigert werden. In der Tat sollte das genetische Screening von Spendern erweitert werden, um nicht nur genetische Krankheiten einzubeziehen, die zu Gesundheitsproblemen für das Baby führen, sondern auch genetisches Screening für die Reproduktionsimmunologie, um Probleme vor, um und nach der Implantation zu vermeiden, einschließlich Implantationsversagen, chemische Schwangerschaften und wiederholter Schwangerschaftsverlust.
In Bezug auf die reproduktive Immunologie, die Aufnahme einer dritten Person (des Spenders) in die „Mischung“, ob es sich um einen Samenspender, einen Eizellspender, eine Leihmutter oder eine Kombination aus diesen handelt, können die Dinge etwas kompliziert werden. In diesem Fall müssen wir nicht nur die immunologische Kompatibilität der beiden Partner bewerten, sondern wir müssen die HLA- und KIR-Haplotypen aller Spender analysieren und mögliche genetische Ergebnisse und Kombinationen der Embryonen sowie deren immunologische Interaktion genau berechnen mit dem Gestationsträger, sei es die Mutter oder eine Leihmutter. Beispielsweise führt im Hinblick auf die HLA-Übereinstimmung die Verwendung eines Spenders eine wünschenswerte Zunahme der genetischen Variation ein. Eine mögliche unerwünschte HLA-Übereinstimmung ist zwar nicht ausgeschlossen, aber weniger wahrscheinlich. Im Gegenteil, der Spender kann einen potenziellen Risikofaktor im Hinblick auf KIR-Mismatch darstellen, da der Spender insbesondere bei einem Hochrisiko-KIR-Genotyp der Mutter eine zusätzliche Quelle für ein potenziell schädliches HLA-C2 darstellt.
Da eine Methode der assistierten Reproduktion, die Spender oder Leihmutterschaft umfasst, ein sehr teurer und zeitaufwändiger Prozess ist, sollten wir unser Bestes tun, wenn wir die Möglichkeit haben, den Patienten unnötige Kosten und Kummer zu ersparen. Wir befürworten nachdrücklich Spendertests auf reproduktive immunologische Verträglichkeit, einschließlich HLA- und KIR-Typisierung. Darüber hinaus ist eine spezialisierte Beratung erforderlich, um dem IVF-Spezialisten und den Patienten zu helfen, die Risiken einzuschätzen, den richtigen Spender für sie auszuwählen und letztendlich ihre Erfolgschancen erheblich zu erhöhen.
1 Allotransplantat: Die Transplantation eines Organs, Gewebes oder einer Zelle von einem Individuum zu einem anderen Individuum derselben Spezies
2 Gamete: Eine reife sexuelle Fortpflanzungszelle, als Spermium oder Ei
3 Eigenes Ei: Wenn eine Frau ihre eigenen Eizellen während der assistierten Reproduktion verwendet
4 Allel: Verschiedene Versionen einer DNA-Sequenz an einer bestimmten genomischen Stelle (Gen).
