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La recherche de l'UCLA peut expliquer certaines causes de l'infertilité et des fausses couches Une étude examine comment le développement embryonnaire précoce peut mal tourner

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Une nouvelle étude dans la revue Nature Cell Biology a découvert des informations sur une étape clé que les cellules embryonnaires humaines doivent traverser juste avant l'implantation d'un embryon. La recherche, dirigée par le biologiste de l'UCLA, Amander Clark, pourrait aider à expliquer certaines causes d'infertilité et de fausse couche spontanée.

Infertilité affecte environ 10 pour cent de la population américaine, et environ 15 à 20 pour cent de toutes les grossesses aux États-Unis se terminent par une fausse couche. Dans de nombreux cas, les causes de l'infertilité et des fausses couches sont inconnues.

Une équipe dirigée par Clark, professeur à l'UCLA de cellules moléculaires et de biologie du développement et membre du Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research at UCLA, a cherché à découvrir comment les changements épigénomiques - influences non génétiques sur l'expression des gènes - dans les cellules souches embryonnaires humaines pourraient expliquer pourquoi certains embryons ne sont pas viables.

Ils ont commencé par analyser les cellules de l'embryon précoce; ces cellules sont pluripotentes, ce qui signifie qu'elles peuvent se transformer en n'importe quelle cellule du corps humain.

"Pendant de nombreuses années, les chercheurs ont pensé que la pluripotence humaine était un seul état", a déclaré Clark. "Cependant, au cours des trois dernières années, le domaine a découvert que la pluripotence humaine implique au moins deux états majeurs, et au fur et à mesure que les embryons se développent, les cellules souches passent par ces deux états différents de pluripotence sur le chemin de l'embryon établissant une grossesse."

Après qu'un embryon humain est fécondé et avant qu'il n'implante dans la muqueuse utérine, les cellules de l'embryon sont dans un état de pluripotence très immature appelé état «naïf». On en sait peu sur l'état naïf, mais les scientifiques pensent que si les cellules embryonnaires ne peuvent pas entrer dans cet état, l'embryon n'est pas viable et une fausse couche se produirait. Au moment où un embryon s'implante, ses cellules entrent dans l'état «amorcé». Les cellules amorcées sont prêtes à se différencier en tous les différents types de cellules du corps.

«Bien que personne ne sache exactement pourquoi cet état de pluripotence naïf existe, ou ce qui aide les cellules naïves à rester dans cet état pendant un certain temps, cela pourrait être de fournir un mécanisme de protection qui empêche les cellules embryonnaires de se différencier trop rapidement, ce qui garantirait le moment de l'implantation est bon », a déclaré Clark.

Pour mieux comprendre ce qui aide à réguler l'état naïf, les chercheurs ont comparé les changements épigénomiques dans les cellules souches embryonnaires naïves et amorcées créées en laboratoire. Ils ont découvert que les deux types de cellules ont différentes séquences de chromatine ouverte dans leur ADN. La chromatine est constituée d'ADN et de protéines qui se condensent pour former les chromosomes dans le noyau d'une cellule.

Des séquences uniques de chromatine ouverte dans n'importe quel type de cellule agissent comme des codes à barres. Les protéines régulatrices des gènes appelées facteurs de transcription dans les zones ouvertes de la chromatine «scannent» le code à barres, puis s'y lient, ce qui influence l'activité génétique dans la cellule.

"Nous avons examiné spécifiquement la chromatine ouverte et trouvé un code à barres unique aux cellules souches embryonnaires naïves répété maintes et maintes fois, nous avons donc demandé quel facteur de transcription reconnaît ce code à barres", a déclaré Clark.

Les chercheurs ont découvert qu'un facteur de transcription appelé TFAP2C reconnaît le code à barres. Pour en savoir plus sur son rôle spécifique, ils ont supprimé le gène qui fabrique la protéine TFAP2C à partir de cellules souches embryonnaires amorcées et naïves en laboratoire à l'aide d'un outil d'édition de gène appelé CRISPR-Cas9.

Ils ont constaté que la suppression n'avait aucun effet sur les cellules souches amorcées. Inversement, lorsque TFAP2C a été supprimé des cellules souches naïves, les zones de chromatine ouvertes associées à l'état naïf se sont fermées et les cellules souches naïves sont passées à un état amorcé.

La recherche a également révélé environ 1,500 2 régions de chromatine ouverte qui sont très sensibles à la perte de TFAPXNUMXC et a montré qu'il existe des centaines de gènes associés au développement embryonnaire précoce dans ces régions.

"Nous avons découvert que la présence de TFAP2C marque une différence importante entre les états naïf et amorcé de pluripotence, et que TFAP2C est nécessaire pour maintenir l'état naïf de pluripotence", a déclaré Clark. "Nous avons également montré que sans TFAP2C, des centaines de gènes ne sont pas exprimés correctement, ce qui entraînerait très probablement une fausse couche précoce."

De plus, les chercheurs ont vérifié que les régions de chromatine ouverte présentes dans les cellules souches embryonnaires naïves créées en laboratoire sont également présentes dans les embryons avant le stade associé à l'implantation.

«Nos résultats sont pertinents pour le processus naturel du développement humain, car ils correspondent à ce que nous voyons chez l'homme embryons préimplantatoires», A déclaré Clark. «Cela fournit de nouvelles informations sur une période du cycle de vie que nous connaissons peu. De telles connaissances fondamentales pourraient aider à mieux prévoir l'infertilité ou la qualité de l'embryon. »

L'étude pourrait également conduire à des avancées importantes dans un domaine de la médecine qui a toujours été sous-financé et sous-estimé - en partie parce que le sujet de l'infertilité est parfois considéré comme tabou et parce qu'il n'attire pas l'attention de maladies mortelles comme le cancer.

"Les personnes qui souffrent d'infertilité et de fausse couche peuvent en parler à des amis proches ou à leur famille, mais trop souvent, ces questions ne sont pas discutées", a déclaré Clark. «Mais l'infertilité est un problème de santé important. Il mérite notre attention et, en tant que société, nous devons être plus ouverts à ce sujet. »

La recherche pluripotente sur les cellules souches a été financée par le Jane Coffin Childs Memorial Fund for Medical Research, le Chinese Scholarship Council, le National Institute of Child Health and Human Development, l'Australian National Health and Medical Research Council, les Silvia et Charles Viertel Senior Medical Research Fellowships. et le Howard Hughes Medical Institute. La recherche sur l'embryon humain a été financée par le UCLA Broad Stem Cell Research Center et son programme de formation.

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