Często pomijana przyczyna nieudanego poczęcia
Nie ma wątpliwości, że „niekompetencja” zarodka jest zdecydowanie najważniejszą przyczyną Niepowodzenie zapłodnienia in vitro oraz że w >60% takich przypadków niepowodzenie można przypisać nieprawidłowościom chromosomalnym (aneuploidii) zarodka, które z kolei są najczęściej spowodowane nieprawidłowościami w komórkach jajowych (a nie w plemnikach). Jednakże w około 20% przypadków przyczyną jest „dysfunkcja implantacji”, a nie „niekompetencja komórki jajowej/zarodka”.
Najczęstsze przyczyny dysfunkcji implantacji
Dysfunkcja implantacji anatomicznej
Regularność jamy macicy (polipy endometrium/blizny/mięśniaki podśluzowe)
Grubość i struktura endometrium: W przypadku konwencjonalnego zapłodnienia in vitro i FET wyściółka endometrium w momencie „wstrzyknięcia spustowego” lub na początku podawania progesteronu powinna mieć grubość co najmniej 8 mm w kierunku strzałkowym i wyglądać jak potrójna linia (trójlaminarna). Grubość endometrium mniejsza niż 8 mm wiąże się ze zmniejszeniem wskaźnika urodzeń żywych na ET (transfer zarodka).
Głównymi przyczynami „złej” wyściółki macicy są:
- Uszkodzenie podstawy endometrium z powodu
- Zapalenie błony śluzowej macicy (endometrium) najczęściej wynikające z zakażonych produktów pozostałych po aborcji, poronieniu lub porodzie.
- Uraz chirurgiczny spowodowany traumatycznym zeskrobaniem macicy (tj. z powodu nadmiernie agresywnego D&C)
- Niewrażliwość podstawy endometrium na estrogeny z powodu:
- Długotrwałe, nadmierne użycie/niewłaściwe użycie cytrynianu klomifenu
- Nadmierna ekspozycja błony śluzowej macicy na męskie hormony jajnika (głównie testosteron)
- Mnogie mięśniaki macicy – zwłaszcza jeśli są obecne pod endometrium (podśluzówkowo)
- Adenomioza macicy (nadmierne, nieprawidłowe naciekanie mięśnia macicy przez gruczoły endometrium).
Viagra dopochwowa podawana dopochwowo, ale nie doustnie, kobietom, które mają błonę śluzową endometrium, pomoże zwiększyć pogrubienie endometrium poprzez zwiększenie dostarczania estrogenu do warstwy podstawnej (zarodkowej) endometrium.
Dysfunkcja implantacji immunologicznej (IID)
Częściowa lista czynników immunologicznych, które mogą występować w takich sytuacjach, obejmuje:
1. AKTYWOWANE NATURALNE KOMÓRKI ZABÓJCZE MACICY (NKa):
Funkcjonalne komórki NK osiągają maksymalne stężenie w endometrium około 6-7 dni po ekspozycji na progesteron…. Ten czas odpowiada momentowi zagnieżdżenia się zarodka w błonie śluzowej macicy (endometrium).
Należy pamiętać, że pomiar stężenia komórek NK we krwi ma niewielkie znaczenie lub nie ma go wcale, jeśli chodzi o ocenę aktywacji komórek NK (NKa). Liczy się raczej aktywacja komórek NK. W rzeczywistości w niektórych stanach (takich jak endometrioza) stężenie komórek NK we krwi jest poniżej normy, ale aktywacja komórek NK jest znacznie zwiększona.
Istnieje kilka metod laboratoryjnej oceny aktywacji komórek NK (cytotoksyczności). Metody takie jak immunohistochemiczna ocena komórek NK macicy i/lub pomiar cytokin TH-1 macicy lub krwi. Jednakże badanie krwi na komórki docelowe K-562 nadal pozostaje złotym standardem. W tym teście komórki NK wyizolowane z krwi kobiety za pomocą cytometrii przepływowej są inkubowane w obecności specyficznych „komórek docelowych”. Następnie określa się procent (%) zabitych „komórek docelowych”. Ponad 12% zabójstw sugeruje poziom aktywacji komórek NK, który zwykle wymaga leczenia.
2. PRZECIWCIAŁA ANTYFOSFOLIPIDOWE:
Wiele kobiet, u których wystąpiło „niewyjaśnione” niepowodzenie zapłodnienia in vitro, kobiety z RPL, osoby z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie osobistym lub rodzinnym, takimi jak toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina skóry i zapalenie skórno-mięśniowe, a także kobiety cierpiące na endometriozę („cichą” lub jawną) wynik pozytywny na obecność APA.
Ponad 30 lat temu jako pierwsi zaproponowaliśmy, aby kobiety, które uzyskały pozytywny wynik testu na obecność APA, leczyły się małą dawką heparyny w celu poprawy implantacji IVF, a tym samym wskaźnika urodzeń. Podejście to opierało się na badaniach, które sugerowały, że heparyna odpycha APA z powierzchni trofoblastu („systemu korzeni embrionu”), zmniejszając w ten sposób jej działanie antyimplantacyjne. Jest bardzo możliwe, że same APA nie powodują IID, ale ich obecność może pomóc w identyfikacji populacji zagrożonej w wyniku jednoczesnej aktywacji macicznych komórek NK (Nka), które poprzez nadmierną produkcję cytokin TH-1 powodują IID.
3. PRZECIWCIAŁA PRZECIWTARCZYCZNE: (ATA):
Kilka lat temu doniosłam, że u 47% kobiet, które mają autoprzeciwciała przeciwko tarczycy, niezależnie od braku lub obecności klinicznej niedoczynności tarczycy, aktywowane są komórki NKa i limfocyty cytotoksyczne (CTL) macicy i że takie kobiety często występuje z dysfunkcją rozrodu. Wykazaliśmy, że odpowiednia immunoterapia IVIG lub intralipidem (IL) i steroidami często skutkuje w takich przypadkach znaczną poprawą „wydajności rozrodczej”. Leczenie kobiet, które mają przeciwciała tarczycowe + NKa/CTL za pomocą IL/steroidów, poprawia późniejszą zdolność reprodukcyjną, podczas gdy kobiety z przeciwciałami tarczycowymi, które nie są nosicielami NKa/CTL, nie wymagają takiego leczenia ani nie odnoszą z niego korzyści.
Istnieją dwie kategorie dysfunkcji implantacji immunologicznej (IID) powiązanej z aktywacją komórek NK (NKa):
Autoimmunologiczny, IID
Tutaj aktywacja Nka i CTL wynika z leżącego u podstaw procesu autoimmunologicznego. U takich kobiet często (ale nie zawsze) w wywiadzie osobistym lub rodzinnym występowały choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty i choroby autoimmunologiczne tarczycy (np. choroba Hashimoto) itp. Choroby autoimmunologiczne, a także w około jednej trzeciej przypadków endometriozy, niezależnie od nasilenia.
Jeśli chodzi o leczenie NKa w przypadkach IVF powikłanych autoimmunologiczną dysfunkcją implantacji, połączenie codziennego doustnego deksametazonu, rozpoczynającego się od rozpoczęcia stymulacji jajników i kontynuowanego do 10. tygodnia ciąży, w połączeniu z początkowym wlewem IL (100 ml, 20% Il) rozpuścić w 500 ml roztworu soli fizjologicznej, 10-14 dni przed transferem zarodka PGT-normal i powtórzyć jeszcze raz (tylko) gdy tylko wynik testu ciążowego z krwi będzie pozytywny), przewidywana szansa na realną ciążę występuje w ciągu 2 zakończonych prób IVF (w tym świeże i mrożone ET) u kobiet w wieku poniżej 39 lat (które mają prawidłową rezerwę jajnikową) wynosi około 65%.
Alloimmunologiczny. IID
W tym przypadku aktywacja komórek NK wynika z ekspozycji macicy na zarodek powstały w wyniku zapłodnienia przez plemnik, który ma pewne podobieństwa genotypowe (HLA/DQ alfa) z zarodkiem biorcy.
Częściowe dopasowanie DQ alfa/HLA: Pary, które po genotypowaniu wykazują wspólny tylko jeden gen DQ alfa/HLA, są oznaczone jako posiadające „częściowe dopasowanie”. Wykrycie „częściowego dopasowania” w powiązaniu z NKa stawia parę w znacznie niekorzystnej sytuacji, jeśli chodzi o wynik zapłodnienia in vitro. Należy jednak podkreślić, że w przypadku braku powiązanego Nka, dopasowanie DQ alfa/HLA, czy to „częściowe”, czy „całkowite (patrz poniżej) NIE spowoduje IID. Ponieważ obecnie nie mamy możliwości określenia, który zarodek niesie pasujący gen DQ alfa od ojca, wynika z tego, że każdy przeniesiony zarodek będzie miał około połowę szans na zapłodnienie zdolnej do życia ciąży. Leczenie częściowego dopasowania DQ alfa/HLA (+Nka) obejmuje tę samą infuzję IL, co w przypadku autoimmunologicznej Nka z jednym ważnym zastrzeżeniem, a mianowicie, że tutaj przepisujemy doustny prednizon jako terapię wspomagającą (zamiast deksametazonu), a infuzję ILinfusion powtarza się co 2-4 tygodnie po rozpoznaniu ciąży i kontynuować do 24 tygodnia ciąży. Dodatkowo (jak wspomniano w innym miejscu) w takich przypadkach przenosimy pojedynczy (1) zarodek na raz. Dzieje się tak dlatego, że istnieje prawdopodobieństwo, że jeden z dwóch zarodków będzie „pasował” i obawiamy się, że jeśli przeniesiemy więcej niż 1 zarodek, a jeden z przeniesionych zarodków „pasuje”, może to spowodować dalszą aktywację komórek NK macicy i w ten sposób przeszkodzić w implantacji wszystkich przeniesionych zarodków. W tym miejscu należy podkreślić, że jeśli zostanie powiązany z Nka, pasujący zarodek będzie nadal narażony na ryzyko odrzucenia, nawet w przypadku terapii Intralipidem (lub IVIg).
Całkowite (pełne) dopasowanie DQ alfa: Tutaj genotyp DQ alfa męża pasuje do obu genotypów jego partnerki. Chociaż zdarza się to bardzo rzadko, całkowite dopasowanie alloimmunologiczne (DQ alfa) z towarzyszącą Nka oznacza, że szansa na realną ciążę skutkującą urodzeniem żywego dziecka w terminie jest niestety znacznie zmniejszona. Z naszego doświadczenia wynika, że w kilku przypadkach konieczne było użycie ciążowej surogaty.
Poniżej przedstawiono przykłady niektórych proponowanych alternatywnych podejść do leczenia dysfunkcji implantacji. Jednak moim zdaniem brakuje im potwierdzenia skuteczności:
- Zastosowanie tablicy receptywności endometrium (ERA) do określenia ideału okno implantacji
- Czynnik stymulujący granulocyty (neupogen)
- Osocze bogatopłytkowe macicy (PRP) do płukania macicy;
- Płukanie endometrium roztworem hCG
- Zadrapanie endometrium
Chociaż niewątpliwie istnieje wiele innych czynników, które mogą mieć wpływ na implantację zarodka, dwie omówione tutaj kategorie (anatomiczne i immunologiczne) są zdecydowanie najważniejsze i prawdopodobnie odpowiadają za ponad 80% dysfunkcyjnej implantacji zarodka. Jest to szczególnie istotne w przypadku „niewyjaśnionego” niepowodzenia zapłodnienia in vitro, nawracającej utraty ciąży (RPL) oraz w przypadkach, gdy u kobiety lub jej rodziny występowały choroby autoimmunologiczne. Rozwiązanie tych problemów w dużym stopniu przyczyni się do maksymalizacji szans na zajście w ciążę, poprawy jakości łożyska i promowania szlachetnego celu, jakim jest optymalizacja jakości życia po urodzeniu.
