En ofte oversett årsak til mislykket befruktning
There can be little doubt that embryo “incompetency” is by far the most important cause of IVF failure and that in >60% of such cases failure is attributable to numerical chromosomal irregularities (aneuploidy) of the embryo, which in turn is most commonly due to egg (rather than sperm) abnormalities. However, in about 20% of cases, the cause is due to “implantation dysfunction” rather than egg/embryo “incompetence”.
Vanlige årsaker til implantasjonsdysfunksjon
ANATOMISK IMPLANTASJONSDYSFUNKSJON
Regelmessighet av livmorhulen (endometriepolypper/arrdannelse/submukøse fibromer)
Endometrial tykkelse og struktur: Ved konvensjonell IVF og med FET, må endometrieforingen på tidspunktet for "utløserskuddet" eller ved initiering av progesteron helst være minst 8 mm i sagittal tykkelse med trippellinjet (trilaminært) utseende. Alt mindre enn en endometrietykkelse på 8 mm er assosiert med en reduksjon i fødselsraten per ET (embryooverføring).
Hovedårsakene til en "dårlig" livmorslimhinne er:
- Skade på basal endometrium pga
- Betennelse i endometriet (endometritt) som oftest skyldes infiserte produkter som er igjen etter abort, spontanabort eller fødsel.
- Kirurgisk traume på grunn av traumatisk livmorskraping (dvs. på grunn av en overaggressiv D & C)
- Ufølsomhet av det basale endometrium for østrogen på grunn av:
- Langvarig overbruk/misbruk av klomifensitrat
- Overeksponering av livmorslimhinnen for mannlige eggstokkhormoner (hovedsakelig testosteron)
- Multiple uterine fibroider - spesielt når disse er tilstede under endometrium (submukosal)
- Uterin adenomyose (overdreven, unormal invasjon av livmormuskelen av endometriekjertler).
Vaginal Viagra administrert vaginalt, men ikke oralt, hos kvinner som har disse endometrieforingene vil bidra til å øke endometriefortykkelsen ved å øke østrogentilførselen til det basale (germinale) laget av endometriet.
IMMUNOLOGISK IMPLANTASJONSDYSFUNKSJON (IID)
En delvis liste over immunologiske faktorer som kan være involvert i disse situasjonene inkluderer:
1. AKTIVERE UTRINE NATURLIGE DREPERCELLER (NKa):
Funksjonelle NK-celler når en maksimal konsentrasjon i endometriet ca. dag 6-7 dager etter eksponering for progesteron …. Dette tidspunktet samsvarer med når embryoet implanteres inn i livmorslimhinnen (endometrium).
Det er viktig å huske på at måling av konsentrasjonen av NK-celler i blod har liten eller ingen relevans når det gjelder å vurdere NK-celleaktivering (NKa). Snarere er det NK-celleaktiveringen som betyr noe. Faktisk er det visse tilstander (som med endometriose) hvor NK-celle-blodkonsentrasjonen er under normal, men NK-celleaktivering er markert økt.
Det finnes flere metoder for å vurdere NK-celleaktivering (cytotoksisitet) i laboratoriet. Metoder som immunhistokjemisk vurdering av livmor NK-celler og/eller gjennom måling av livmor eller blod TH-1 cytokiner. Imidlertid er K-562 målcelleblodprøve fortsatt gullstandarden. Med denne testen inkuberes NK-celler, isolert fra kvinnens blod ved hjelp av flowcytometri, i nærvær av spesifikke "målceller". Prosentandelen (%) av drepte "målceller" blir deretter kvantifisert. Mer enn 12 % drap antyder et nivå av NK-celleaktivering som vanligvis krever behandling.
2. ANTIFOSFOLIPIDE ANTISTOFFER:
Mange kvinner som opplever "uforklarlig" IVF-svikt, kvinner med RPL, de med en personlig eller familiehistorie med autoimmune sykdommer som lupus erythematosus, revmatoid artritt, sklerodermi og dermatomyositt, samt kvinner som har endometriose ("stille" eller åpenlyst) test positiv for APA.
For mer enn 30 år siden var vi de første som foreslo at kvinner som tester positivt for APA skal behandles med en minidose heparin for å forbedre IVF-implantasjon og dermed fødselsrater. Denne tilnærmingen var basert på forskning som antydet at heparin frastøter APA-er fra overflaten av trofoblasten (embryoets "rotsystem) og derved reduserer dets antiimplantasjonseffekter. Det er meget mulig at APA alene ikke forårsaker IID, men at deres tilstedeværelse kan bidra til å identifisere en populasjon i fare på grunn av samtidig aktivering av livmorens naturlige drepeceller (Nka) som gjennom overdreven TH-1-cytokinproduksjon forårsaker IID.
3. ANTITYROIDA ANTISTOFFER: (ATA):
For noen år tilbake rapporterte jeg om det faktum at 47 % av kvinnene som har skjoldbruskkjertelautoantistoffer, uavhengig av fravær eller tilstedeværelse av klinisk hypotyreose, har aktiverte uterine natural killer cells (NKa) celler og cytotoksiske lymfocytter (CTL) og at slike kvinner ofte tilstede med reproduktiv dysfunksjon. Vi demonstrerte at hensiktsmessig immunterapi med IVIG eller intralipid (IL) og steroider ofte resulterer i en betydelig forbedring i reproduktiv ytelse i slike tilfeller. Behandling av de kvinnene som har skjoldbruskkjertelantistoffer + NKa/CTL ved bruk av IL/steroider, forbedrer påfølgende reproduksjonsevne, mens kvinner med skjoldbruskkjertelantistoffer som ikke har NKa/CTL ikke trenger eller har nytte av slik behandling.
Det er to kategorier av immunologisk implantasjonsdysfunksjon (IID) knyttet til NK-celleaktivering (NKa):
Autoimmun, IID
Her stammer Nka- og CTL-aktivering fra en underliggende autoimmun prosess. Slike kvinner har ofte (men ikke alltid) en personlig eller familiehistorie med autoimmune tilstander som revmatoid artritt, lupus erythematosus og autoimmun aktivitet i skjoldbruskkjertelen (f.eks. Hashimotos sykdom) etc. Autoimmune så vel som i omtrent en tredjedel av tilfellene av endometriose, uavhengig av alvorlighetsgrad.
Når det gjelder behandling av NKa i IVF-tilfeller komplisert av autoimmun implantasjonsdysfunksjon, vil kombinasjonen av daglig oral deksametason som starter med utbruddet av eggstokkstimulering og fortsetter til 10. svangerskapsuke, kombinert med en initial infusjon av IL (100 ml, 20 % Il) oppløst i 500 cc saltvann, 10-14 dager før PGT-normal embryooverføring og gjentatt en gang til (bare), så snart blodgraviditetstesten er positiv), den forventede sjansen for en levedyktig graviditet innen 2 fullførte IVF-forsøk (inkludert ferske + frosne ET-er) hos kvinner under 39 år (som har normal eggstokkreserve) er omtrent 65 %.
Alloimmun. IID
Her er NK-celleaktivering et resultat av livmoreksponering for et embryo avledet gjennom befruktning av en spermatozoon som deler visse genotypiske (HLA/DQ alfa) likheter med embryomottakeren.
Delvis DQ alfa/HLA-match: Par som ved genotyping viser seg å dele bare ett DQ alfa/HLA-gen, er merket som å ha en "delvis match". Påvisningen av en "delvis match" i samarbeid med NKa setter paret betydelig ulemper med hensyn til IVF-utfall. Det bør imidlertid understrekes at i fravær av assosiert Nka, vil DQ alfa/HLA-matching, enten "delvis" eller "total (se nedenfor), IKKE forårsake en IID. Siden vi for tiden ikke har noen måte å bestemme hvilket embryo som bærer et matchende faderlig DQ-alfa-gen, følger det at hvert embryo som overføres vil ha omtrent halvparten av sjansen for å forplante en levedyktig graviditet. Behandling av en delvis DQ alfa/HLA-match (+Nka) innebærer samme IL, infusjon som for autoimmun-Nka med ett viktig forbehold, nemlig at vi her foreskriver oral prednison som tilleggsbehandling (i stedet for deksametason) og ILinfusjonen gjentas hver 2-4 uker etter diagnosen graviditet og fortsatte til 24. svangerskapsuke. I tillegg, (som antydet andre steder) i slike tilfeller overfører vi et enkelt (1) embryo om gangen. Dette er fordi sannsynligheten er at ett av to embryoer vil "matche" og vi er redde for at hvis vi overfører >1 embryo, og ett overført embryo "matcher" det kan føre til ytterligere aktivering av livmor NK-celler og dermed skade implantasjonen av alle overførte embryoer. Her bør det understrekes at dersom det er assosiert med Nka, vil et matchende embryo fortsatt være i fare for avstøting selv i nærvær av Intralipid (eller IVIg) terapi.
Total (fullstendig) DQ alpha Match: Her samsvarer mannens DQ alfa genotype med begge av partnerens. Selv om dette skjer svært sjelden, betyr en total alloimmun (DQ alfa) match med tilhørende Nka at sjansen for en levedyktig graviditet som resulterer i en levende fødsel ved termin, dessverre er sterkt redusert. Flere tilfeller etter vår erfaring har krevd bruk av svangerskapssurrogat.
Følgende er eksempler på noen foreslåtte alternative tilnærminger for å håndtere implantasjonsdysfunksjon. Imidlertid mangler de etter min mening bekreftelse på effekt:
- The use of the endometrial receptivity array (ERA) to determine the ideal window of implantation
- Granulocyttstimulerende faktor (Neupogen)
- Uterine platelet rich plasma (PRP) for livmorvasker;
- Endometrieskylling med hCG-løsning
- Endometrial ripe
Selv om det tydeligvis er mange andre faktorer som kan påvirke embryoimplantasjon, er de to kategoriene (anatomiske og immunologiske) som tas opp her de klart viktigste signifikante, og står sannsynligvis for mer enn 80 % av dysfunksjonell embryoimplantasjon. Dette er spesielt relevant i tilfeller av «uforklarlig» IVF-svikt, tilbakevendende graviditetstap (RPL) og i tilfeller der kvinnen har en personlig eller familiehistorie med autoimmune sykdommer. Å ta tak i disse problemene vil gå en lang vei mot å maksimere sjansen for graviditet, forbedre kvaliteten på placentasjonen og fremme det edle målet om å optimalisere livskvaliteten etter fødselen.
