Babyen "mirakel".
Overlevelsen av det immunologisk inkompatible fosteret under graviditet er fortsatt et paradoks den dag i dag. Halvparten av embryoets genetikk er arvet fra faren, noe som betyr at det er en immunologisk stor forskjell mellom det og moren. Under normale omstendigheter en allograft1 med et slikt nivå av immunologisk inkompatibilitet ville ikke blitt tolerert av morens immunsystem, og graftavstøting ville snart følge. I et sunt svangerskap utvikles det imidlertid en tilstand av gjensidig toleranse mellom mor og foster som ikke bare gjør det mulig for fosteret å unngå immunologisk avvisning, men enda viktigere, at morens immunsystem aktivt bidrar til å etablere og lette graviditet.
Det er nettopp eksistensen av graviditetsparadokset som muliggjorde introduksjonen av kjønnsceller2 donorer i assistert befruktning, siden uavhengig av fosterets genetiske opprinnelse, hvis alt går bra, vil morens immunsystem tolerere og akseptere det. Betyr dette imidlertid at alle donorbrukende graviditeter fungerer? Som med eget egg3 graviditeter, er svaret på dette spørsmålet nei. Immunologisk "beskyttelse" av fosteret er ikke garantert, og i dag har vi avdekket en rekke genetiske faktorer som kan påvirke vellykket utvikling av immunologisk toleranse for fosteret og, i det minste delvis, forklare en stor del av det som til nå ble kalt "uforklarlig infertilitet» slik at vi kan forhindre tilbakevendende graviditetstap (RPL).
Passiv vs aktiv immunologisk toleranse.
Så, hvordan skjer dette "miraklet" av immunologisk unndragelse? For å forstå dette, må vi forstå forskjellen mellom passiv og aktiv immunologisk toleranse. Immunologisk cellegjenkjenning finner sted gjennom interaksjoner av celleoverflateproteiner kodet av det humane leukocyttantigenkomplekset (HLA) på kromosom 6 involvert i reguleringen av immunsystemet. Fordi HLA-genene er svært variable, kan folk bære en annen "variasjon" eller alleler4 av disse genene. De forskjellige kombinasjonene av alleler av hvert av disse HLA-genene fører til komplekse sekvenser, kalt haplotyper, som kan variere mellom individer i en populasjon. HLA-celleoverflateproteiner til en individuell celle kan binde fragmenter av proteiner uttrykt (dvs. produsert) av cellen og presentere dem for immunsystemet. Denne mekanismen lar cellene i immunsystemet screene for "abnormiteter" inkludert virale proteiner uttrykt etter celleinfeksjon, eller for ekspresjon av proteiner som er genetisk fremmede for kroppen som kan indikere potensielt farlige cellemutasjoner for ens helse. Når en "unormal" celle har blitt oppdaget, kan immunsystemet iverksette tiltak for å kvitte seg med den, og beskytte kroppen mot infeksjon eller kreft.
Så den samme mekanismen aktiveres under en transplantasjon. Når det fremmede vevet (f.eks. et organ), allotransplantatet, introduseres i mottakerens kropp, vil immunsystemet screene det, og sjekke for genetisk inkompatibilitet. Hvis allotransplantatet ikke er kompatibelt nok med mottakeren med hensyn til dets HLA-haplotyper, kan transplantatet bli avvist. Under en transplantasjon skjer det derfor en meget grundig screening for kompatible donorer. Hvis giveren og mottakeren er en god HLA-match, kan transplantatet unngå avvisning av immunsystemet. Denne måten å unngå immunologisk avvisning på kalles passiv toleranse.
Men under graviditeten fungerer ikke ting på denne måten. Embryoet er som standard veldig annerledes enn moren, da det har en blanding av både mors og fars genetiske sammensetning, inkludert mors og fars HLA. Så det er fornuftig at en passiv toleransemekanisme ikke ville fungere. Faktisk ville ikke bare genetisk kompatibilitet i klassisk forstand av begrepet fungere, men i tillegg ser det ut til at genetisk mangfold av embryoet favoriseres. Selv om mekanismen som mors- og føtale HLA-gener samhandler og påvirker utfallet av svangerskapet fortsatt er uklar, har det blitt antydet at fostre med HLA-haplotyper som ligner på morens (dvs. histokompatible fostre) er mer sannsynlig å bli abortert enn fostre med hvis HLA er forskjellig fra morens (dvs. histoinkompatible fostre). Dette gir mening fra et evolusjonært synspunkt, ettersom naturlig seleksjon favoriserer genetisk mangfold i en populasjon, men det gir ikke mening fra et immunologisk synspunkt (derav "paradokset").
Det ser ut til at for at embryoet skal overleve morens immunsystem, må en annen mekanisme gjelde. Under graviditeten må morens immunsystem identifisere embryoet som sådan. For at dette skal skje, må det eksistere et minimumsnivå av genetisk mangfold (inkludert HLA). Når dette skjer, begynner en rekke adaptive prosesser å finne sted, inkludert induksjon av immunundertrykkende regulatoriske T-celler (Tregs) produksjon og aktivering av livmorens naturlige drepeceller (uNKs). Tregs, vil gi den nødvendige immunologiske toleransen for embryoet gjennom en spesialisert regulering av den lokale livmorimmuniteten, samtidig som den konkurrerer med immunsystemets naturlige tendens til å avvise det. Hvis alt går bra, vil til slutt foster-mor-toleranse oppnås og livmormiljøet vil være immunologisk privilegert og babyvennlig. Dette kalles aktiv immunologisk toleranse.
Uterine NK-celler. En positiv rolle for immunsystemet.
Men dette er bare halve historien. Å oppnå immunologisk unnvikelse og fostertoleranse garanterer ikke et vellykket resultat. Faktisk må immunsystemet til moren aktivt legge til rette for viktige prosesser i svangerskapet, inkludert embryoimplantasjon og placentasjon. Dette oppnås gjennom aktivering av en spesiell livmorcellepopulasjon kalt uterine natural killer cells (uNKs). I motsetning til naturlige drepeceller fra perifert blod (NK-er) som er svært cytotoksiske, med rollen som å drepe enhver celle i kroppen som anses som "uønsket" av immunsystemet enten på grunn av infeksjon eller mutasjon, er uNK-ene ikke cytotoksiske mens deres aktivering er nødvendig for å oppnå en sunn graviditet. Uterin NK-aktivering oppnås gjennom et sett med celleoverflatereseptorproteiner kalt KIRs (killer immunoglobulin-lignende reseptorer) som fungerer som "molekylære brytere" som slår uNKs "på".
(KIR)/HLA-systemet er en del av prosessen med utvikling av mors toleranse mot det potensielt allogene fosteret. KIR/HLA-systemet er sannsynligvis knyttet til det primære stadiet i patogenesen av preeklampsi og defekt placentasjon og er knyttet til. Uterine natural killer (uNK) celler er tilstede i uterine decidua i løpet av placentadannelsesperioden og uttrykker medlemmer av KIR-reseptorfamilien som interagerer med HLA klasse I molekyler, primært parental HLA-C, på målceller til den invaderende placenta trofoblasten. KIR-er er en svært polymorf familie av gener med stor variasjon mellom forskjellige individer, også deres føtale ligander. På grunn av KIR-polymorfisme mellom individer, forekommer forskjellige KIR/HLA-C genetiske kombinasjoner i hver graviditet. Det generelle signalet som NK-celler mottar fra fars trofoblastisk HLA-C, avhenger av forholdet mellom aktiverende og hemmende KIR uttrykt av dem. Derfor kan alloregjenkjenning av paternal HLA-C av mors KIR påvirke trofoblastinvasjon så vel som vaskulær remodellering, og ved å gi en balanse under placentasjon for å sikre mors overlevelse og et tilstrekkelig ernært foster, kan det senere påvirke utfallet av graviditeten. Hemmende KIR finnes oftere hos kvinner med defekt placentasjon, svangerskapsforgiftning, fostervekstbegrensning eller tilbakevendende spontanabort, og det har blitt antydet at spesifikke kombinasjoner av mors KIR kan indikere en høy risiko for infertilitet, spesielt i nærvær av spesifikke HLA- C faderlige allotyper. I disse tilfellene er det svært viktig å gå videre med spesialisert behandling. Riktig administrert behandling for HLA-C-KIR mismatch har vist seg ikke bare å være absolutt trygg for mor og baby, men også å øke sjansene for en sunn graviditet.
Immunologisk kompatibilitet og donorbruk
For et par er tilstedeværelsen av immunologisk mismatch ikke valgfritt ettersom man ikke velger sin ektefelle basert på HLA- og KIR-kompatibilitet. I slike tilfeller eksisterer det svært effektive og trygge behandlinger, og spesialiserte tester må finne sted når vi har å gjøre med "uforklarlig infertilitet", men denne diskusjonen er ikke innenfor rammen av denne artikkelen. Men når vi diskuterer sæd-, egg- eller embryodonasjon, eller faktisk til og med svangerskapssurrogati, er ting veldig annerledes. I disse tilfellene får vi en unik mulighet til å eliminere potensielt inkompatible og problematiske donorer eller surrogater og dermed unngå reproduktive immunologiske problemer som øker suksessraten for assistert befruktning. Faktisk bør genetisk screening av donorer utvides til å omfatte ikke bare genetisk sykdom som vil resultere i helseproblemer for babyen, men også genetisk screening for reproduktiv immunologi for å unngå pre-, peri- og post-implantasjonsproblemer, inkludert implantasjonssvikt, kjemiske graviditeter, og tilbakevendende svangerskapstap.
Når det gjelder reproduktiv immunologi, introduksjonen av en tredje person (donoren) i "blandingen", enten dette er en sæddonor, en eggdonor, en surrogat-svangerskapsbærer eller en kombinasjon av disse, kan ting bli litt komplisert. I dette tilfellet trenger vi ikke bare å evaluere den immunologiske kompatibiliteten til de to partnerne, men vi må analysere HLA- og KIR-haplotypene til alle givere og nøyaktig beregne mulige genetiske utfall og kombinasjoner av embryoene og hvordan vil disse interagere immunologisk. med svangerskapsbæreren, enten det er mor eller surrogat. For eksempel, når det gjelder HLA-matching, introduserer bruken av en donor en ønskelig økning av genetisk variasjon. Selv om en potensiell uønsket HLA-match ikke er umulig, er den imidlertid mindre sannsynlig. Tvert imot kan giveren representere en potensiell risikofaktor når det gjelder KIR-mismatch, da, spesielt når det gjelder en høyrisiko KIR-genotype av moren, representerer giveren en ekstra kilde til en potensielt skadelig HLA-C2.
Avslutningsvis, fordi en assistert befruktningsmetode som inkluderer donorer eller surrogati, er en svært kostbar prosess og tidkrevende prosess, når vi har mulighet til å skåne pasientene for unødvendige utgifter og hjertesorg bør vi gjøre vårt beste for å gjøre det. Vi anbefaler sterkt donortesting for reproduktiv immunologisk kompatibilitet, inkludert HLA- og KIR-typing. Videre er det nødvendig med spesialiserte råd for å hjelpe IVF-spesialisten og pasientene med å evaluere risikoen, velge riktig donor for dem og til slutt øke sjansene deres for suksess betydelig.
1 allograft: Transplantasjon av et organ, vev eller celler fra ett individ til et annet individ av samme art
2 kjønnscelle: En moden seksuell reproduktiv celle, som en sædcelle eller egg
3 eget egg: Når en kvinne bruker sine egne egg under assistert befruktning
4 allel: Ulike versjoner av DNA-sekvens på en gitt genomisk plassering (gen).
