Başarısız gebe kalmanın sıklıkla gözden kaçan bir nedeni
Embriyonun “yetersizliğinin” açık ara en önemli sebep olduğuna şüphe yok. IVF hatası ve bu tür vakaların >%60'ında başarısızlık, embriyodaki sayısal kromozomal düzensizliklere (anöploidi) atfedilebilir; bu da çoğunlukla yumurta (sperm yerine) anormalliklerinden kaynaklanır. Ancak vakaların yaklaşık %20'sinde neden yumurta/embriyonun "yetersizliğinden" ziyade "implantasyon bozukluğu"ndan kaynaklanmaktadır.
İmplantasyon Disfonksiyonunun Yaygın Nedenleri
ANATOMİK İMPLANTASYON BOZUKLUĞU
Rahim boşluğunun düzenliliği (endometriyal polipler/yara izi/submüköz miyomlar)
Endometrial Kalınlık ve Yapı: Konvansiyonel IVF ve FET ile “tetik atış” sırasında veya progesteron başlatılması sırasında endometriyal astarın tercihen en az 8 mm sagittal kalınlıkta ve üçlü çizgi (trilaminar) görünümde olması gerekir. Endometriyal kalınlığın 8 mm'den az olması, ET (embriyo transferi) başına canlı doğum oranının azalmasıyla ilişkilidir.
“Zayıf” uterus astarının ana nedenleri şunlardır:
- Bazal endometriyumun hasar görmesi nedeniyle
- Endometriyumun iltihaplanması (endometrit), çoğunlukla kürtaj, düşük veya doğum sonrasında kalan enfekte ürünlerden kaynaklanır.
- Travmatik uterus kazınmasına bağlı cerrahi travma (yani aşırı agresif D & C nedeniyle)
- Bazal endometriyumun östrojene karşı duyarsızlığı aşağıdaki nedenlerden dolayı:
- Klomifen sitratın uzun süreli, aşırı kullanımı/yanlış kullanımı
- Rahim zarının yumurtalık erkek hormonlarına (temel olarak testosteron) aşırı maruz kalması
- Çoklu rahim miyomları – özellikle bunlar endometriyumun altında (submukozal) mevcut olduğunda
- Uterin adenomiyoz (endometriyal bezlerin uterus kaslarına aşırı, anormal istilası).
Vajinal Viagra, bu endometrial astarlara sahip kadınlarda oral olarak değil, vajinal olarak uygulandığında, endometriyumun bazal (germinal) katmanına östrojen dağıtımını artırarak endometrial kalınlaşmanın artmasına yardımcı olacaktır.
İMMÜNOLOJİK İMPLANTASYON BOZUKLUĞU (IID)
Bu durumlarda rol oynayabilecek immünolojik faktörlerin kısmi bir listesi şunları içerir:
1. AKTİF UTERİN DOĞAL ÖLDÜRÜCÜ HÜCRELER (NKa):
Fonksiyonel NK hücreleri, progesterona maruz kaldıktan yaklaşık 6-7 gün sonra endometriyumda maksimum konsantrasyona ulaşır. Bu zamanlama, embriyonun rahim iç zarına (endometrium) implante olduğu zamana karşılık gelir.
NK hücre aktivasyonunun (NKa) değerlendirilmesi söz konusu olduğunda kandaki NK hücrelerinin konsantrasyonunun ölçümünün çok az veya hiç alakası olmadığını akılda tutmak önemlidir. Aksine önemli olan NK hücre aktivasyonudur. Aslında, NK hücre kan konsantrasyonunun normalin altında olduğu ancak NK hücre aktivasyonunun belirgin şekilde arttığı belirli durumlar (endometriozis gibi) vardır.
NK hücre aktivasyonunun (sitotoksisite) laboratuvarda değerlendirilebileceği çeşitli yöntemler vardır. Rahim NK hücrelerinin immünohistokimyasal değerlendirmesi ve/veya rahim veya kan TH-1 sitokinlerinin ölçümü gibi yöntemler. Ancak K-562 hedef hücre kan testi hala altın standart olmaya devam ediyor. Bu testle kadının kanından Akış Sitometrisi kullanılarak izole edilen NK hücreleri, spesifik "hedef hücrelerin" varlığında inkübe edilir. Daha sonra öldürülen "hedef hücrelerin" yüzdesi (%) ölçülür. %12'den fazla öldürme, genellikle tedavi gerektiren bir NK hücre aktivasyonu seviyesini gösterir.
2. ANTİFOSFOLİPİD ANTİKORLAR:
"Açıklanamayan" IVF başarısızlığı yaşayan birçok kadın, RPL'li kadınlar, lupus eritematozus, romatoid artrit, skleroderma ve dermatomiyozit gibi kişisel veya ailesel otoimmün hastalık öyküsü olanların yanı sıra endometriozis ("sessiz" veya açık) olan kadınlar APA'lar için pozitif test.
30 yılı aşkın bir süre önce, APA testi pozitif çıkan kadınların, IVF implantasyonunu ve dolayısıyla doğum oranlarını iyileştirmek için mini doz heparin ile tedavi edilmesini öneren ilk kişi bizdik. Bu yaklaşım, heparinin APA'ları trofoblastın (embriyonun "kök sistemi) yüzeyinden uzaklaştırdığını ve böylece antiimplantasyon etkilerini azalttığını öne süren araştırmaya dayanıyordu. APA'ların tek başına IID'ye neden olmaması çok olasıdır ancak bunların varlığı, aşırı TH-1 sitokin üretimi yoluyla IID'ye neden olan uterus doğal öldürücü hücrelerinin (Nka) eş zamanlı aktivasyonu nedeniyle risk altındaki bir popülasyonun belirlenmesine yardımcı olabilir.
3. ANTİTİROİD ANTİKORLAR: (ATA):
Birkaç yıl önce, klinik hipotiroidizmin varlığı veya yokluğuna bakılmaksızın tiroid otoantikorları taşıyan kadınların %47'sinin uterus doğal öldürücü hücreleri (NKa) hücrelerini ve sitotoksik lenfositleri (CTL) aktive ettiğini ve bu tür kadınların sıklıkla üreme fonksiyon bozukluğu ile birlikte gelir. IVIG veya intralipid (IL) ve steroidlerle yapılan uygun immünoterapinin, bu gibi durumlarda sıklıkla üreme performansında önemli bir iyileşme sağladığını gösterdik. Tiroid antikorları + NKa/CTL bulunan kadınların IL/steroid kullanılarak tedavisi daha sonraki üreme performansını iyileştirirken, NKa/CTL barındırmayan tiroid antikorları olan kadınların bu tür bir tedaviye ihtiyacı yoktur veya bundan fayda görmez.
NK hücre aktivasyonuna (NKa) bağlı iki immünolojik implantasyon disfonksiyonu (IID) kategorisi vardır:
Otoimmün, IID
Burada Nka ve CTL aktivasyonu, altta yatan bir otoimmün süreçten kaynaklanmaktadır. Bu tür kadınların sıklıkla (fakat her zaman değil) kişisel veya ailesel otoimmün rahatsızlıkları öyküsü vardır: Romatoid artrit, Lupus Eritematozus ve tiroid otoimmün aktivitesi (örn. Hashimoto hastalığı) vb. Otoimmün ve endometriozis vakalarının yaklaşık üçte birinde, şiddeti ne olursa olsun.
Otoimmün implantasyon disfonksiyonu ile komplike olan IVF vakalarında NKa'nın tedavisi söz konusu olduğunda, yumurtalık stimülasyonunun başlamasıyla başlayan ve hamileliğin 10. haftasına kadar devam eden günlük oral deksametazon kombinasyonu, başlangıç IL infüzyonu (100ml, %20 II) ile kombine edilir. PGT-normal embriyo transferinden 500-10 gün önce 14cc salin solüsyonunda eritilir ve kanda gebelik testi pozitif olur olmaz bir kez daha (yalnızca) tekrarlanır, tamamlanan 2 IVF girişiminde beklenen canlı bir gebelik şansı 39 yaş altı (yumurtalık rezervi normal olan) kadınlarda (taze+dondurulmuş ET'ler dahil) bu oran %65 civarındadır.
Alloimmün. IID
Burada NK hücre aktivasyonu, embriyo alıcısınınkiyle belirli genotipik (HLA/DQ alfa) benzerlikleri paylaşan bir spermatozoanın döllenmesi yoluyla elde edilen bir embriyoya uterusun maruz kalmasından kaynaklanır.
Kısmi DQ alfa/HLA uyumu: Genotipleme sonrasında yalnızca bir DQ alfa/HLA genini paylaştığı gösterilen çiftler, "kısmi eşleşmeye" sahip olarak etiketlenir. NKa ile bağlantılı olarak "kısmi eşleşme"nin tespiti, çifti IVF sonucu açısından ciddi bir dezavantaja sokar. Bununla birlikte, ilişkili Nka, DQ alfa/HLA eşleşmesinin yokluğunda "kısmi" veya "toplam (aşağıya bakın)" IID'ye neden OLMAYACAĞI vurgulanmalıdır. Şu anda hangi embriyonun babadan gelen eşleşen DQ alfa genini taşıdığını belirlemenin bir yolu olmadığından, transfer edilen her embriyonun yaşayabilir bir gebelik oluşturma şansının yaklaşık yarısı olacağı sonucu çıkıyor. Kısmi bir DQ alfa/HLA eşleşmesinin (+Nka) tedavisi, otoimmün-Nka ile aynı IL infüzyonunu içerir; ancak önemli bir uyarı var: burada yardımcı tedavi olarak (deksametazon yerine) oral prednizonu reçete ediyoruz ve ILinfüzyonu her seferinde tekrarlanıyor. Gebelik tanısını takip eden 2-4 hafta ve 24. gebelik haftasına kadar devam etti. Ek olarak, (başka bir yerde de belirtildiği gibi) bu gibi durumlarda bir seferde tek (1) embriyo transfer ediyoruz. Bunun nedeni, iki embriyodan birinin "eşleşme" ihtimalinin yüksek olmasıdır ve biz, 1'den fazla embriyo transfer edersek ve transfer edilen embriyolardan biri "eşleşirse" bunun uterus NK hücrelerinin daha fazla aktivasyonuna neden olabileceğinden ve dolayısıyla implantasyona zarar verebileceğinden korkuyoruz. transfer edilen tüm embriyoların Burada, Nka ile ilişkili olması durumunda, eşleşen bir embriyonun Intralipid (veya IVIg) tedavisi varlığında dahi yine de reddedilme riski altında olacağı vurgulanmalıdır.
Toplam (tamamlanmış) DQ alfa Eşleşmesi: Burada kocanın DQ alfa genotipi, partnerininkilerle eşleşir. Bu çok nadiren meydana gelse de, eşlik eden Nka ile total alloimmun (DQ alfa) eşleşme, zamanında canlı doğumla sonuçlanan yaşayabilir bir gebelik şansının ne yazık ki büyük ölçüde azaldığı anlamına gelir. Deneyimlerimizde pek çok örnek, gebelikte taşıyıcı anne kullanılmasını gerektirmiştir.
Aşağıda implantasyon disfonksiyonunu yönetmeye yönelik önerilen bazı alternatif yaklaşımların örnekleri yer almaktadır. Bununla birlikte, benim görüşüme göre, etkililiğin doğrulanmasından yoksundurlar:
- İdeal olanı belirlemek için endometriyal alıcılık dizisinin (ERA) kullanılması implantasyon penceresi
- Granülosit Uyarıcı Faktör (Neupogen)
- Rahim yıkamaları için rahim trombositinden zengin plazma (PRP);
- HCG solüsyonu ile endometriyal yıkama
- endometriyal çizik
Embriyo implantasyonunu etkileyebilecek pek çok başka faktör olduğu açık olsa da, burada ele alınan iki kategori (anatomik ve İmmünolojik) açık ara en önemlileridir ve muhtemelen işlevsiz embriyo implantasyonunun %80'inden fazlasını oluşturur. Bu özellikle "açıklanamayan" IVF başarısızlığı, Tekrarlayan Gebelik Kaybı (RPL) ve kadının kişisel veya ailesel otoimmün hastalık geçmişine sahip olduğu durumlarda geçerlidir. Bu sorunların ele alınması, hamilelik şansını en üst düzeye çıkarma, plasentasyon kalitesini artırma ve doğumdan sonra yaşam kalitesini optimize etme asil hedefini destekleme yönünde uzun bir yol kat edecektir.
