“Mucize” bebek.
İmmünolojik olarak uyumsuz fetüsün hamilelik sırasında hayatta kalması bugüne kadar bir paradoks olmaya devam ediyor. Embriyonun genetiğinin yarısı babadan kalıtılır, bu da anne ile embriyo arasında immünolojik açıdan çok büyük bir fark olduğu anlamına gelir. Normal koşullar altında bir allograft1 Bu seviyedeki immünolojik uyumsuzluk, annenin bağışıklık sistemi tarafından tolere edilemeyecek ve bunu kısa süre sonra greft reddi takip edecektir. Bununla birlikte, sağlıklı bir hamilelikte, anne ve fetüs arasında, yalnızca fetüsün immünolojik reddi engellemesine değil, aynı zamanda daha da önemlisi annenin bağışıklık sisteminin hamileliğin oluşmasına ve hamileliğin oluşmasına aktif olarak yardımcı olmasına olanak tanıyan karşılıklı bir hoşgörü durumu gelişir.
Gametlerin ortaya çıkmasına izin veren şey kesinlikle hamilelik paradoksunun varlığıdır.2 Yardımla üreme donörleri, fetüsün genetik kökeninden bağımsız olarak, her şey yolunda giderse annenin bağışıklık sistemi bunu tolere edecek ve kabul edecektir. Ancak bu, donör kullanan tüm gebeliklerin işe yaradığı anlamına mı geliyor? Kendi yumurtasında olduğu gibi3 Hamilelikte bu sorunun cevabı hayırdır. Fetüsün immünolojik “korunması” garanti edilmez ve bugün, fetüsün immünolojik toleransının başarılı gelişimini etkileyebilen ve şimdiye kadar “açıklanamayan” olarak adlandırılan şeyin büyük bir kısmını en azından kısmen açıklayabilen bir dizi genetik faktörü ortaya çıkardık. kısırlık” böylece tekrarlayan gebelik kayıplarını (RPL) önleyebiliriz.
Pasif ve aktif immünolojik tolerans.
Peki bu immünolojik kaçış “mucizesi” tam olarak nasıl gerçekleşiyor? Bunu anlamak için pasif ve aktif immünolojik tolerans arasındaki farkı anlamamız gerekir. İmmünolojik hücre tanıma, bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde rol oynayan kromozom 6 üzerindeki insan lökosit antijeni (HLA) kompleksi tarafından kodlanan hücre yüzeyi proteinlerinin etkileşimleri yoluyla gerçekleşir. HLA genleri oldukça değişken olduğundan insanlar farklı “varyasyonlar” veya aleller taşıyabilirler.4 bu genlerden. Bu HLA genlerinin her birinin farklı alel kombinasyonları, haplotip adı verilen ve bir popülasyondaki bireyler arasında farklılık gösterebilen karmaşık dizilere yol açar. Tek bir hücrenin HLA hücre yüzeyi proteinleri, hücre tarafından ifade edilen (yani üretilen) protein parçalarını bağlayabilir ve bunları bağışıklık sistemine sunabilir. Bu mekanizma, bağışıklık sistemi hücrelerinin, hücre enfeksiyonunu takiben eksprese edilen viral proteinler dahil olmak üzere "anormallikleri" veya kişinin sağlığı için potansiyel olarak tehlikeli hücre mutasyonlarını gösterebilecek genetik olarak vücuda yabancı olan proteinlerin ekspresyonunu taramasına olanak tanır. "Anormal" bir hücre tespit edildiğinde, bağışıklık sistemi onu yok etmek için harekete geçerek vücudu enfeksiyon veya kanserden koruyabilir.
Yani ekim sırasında da aynı mekanizma devreye giriyor. Allogreft yabancı doku (örneğin bir organ) alıcının vücuduna yerleştirildiğinde, bağışıklık sistemi bunu tarayarak genetik uyumsuzluğu kontrol edecektir. Allogreftin HLA haplotipleri açısından alıcıyla yeterince uyumlu olmaması durumunda greft reddedilebilir. Bu nedenle nakil sırasında uyumlu donörler için çok kapsamlı bir tarama yapılır. Donör ve alıcı iyi bir HLA uyumuna sahipse, greft bağışıklık sistemi tarafından reddedilmekten kurtulabilir. İmmünolojik reddi önlemenin bu yoluna pasif tolerans denir.
Ancak hamilelik sırasında işler bu şekilde yürümez. Embriyo varsayılan olarak anneden çok farklıdır çünkü anne ve babaya ait HLA'lar da dahil olmak üzere hem annenin hem de babanın genetik yapısının bir karışımını taşır. Dolayısıyla pasif bir tolerans mekanizmasının işe yaramayacağı mantıklıdır. Aslında sadece klasik anlamdaki genetik uyumluluk işe yaramayacak değil, aynı zamanda embriyonun genetik çeşitliliğinin de avantajlı olduğu görülüyor. Gerçekten de, anne ve fetal HLA genlerinin etkileşime girdiği ve gebelik sonucunu etkilediği mekanizma hala belirsiz olsa da, HLA haplotipleri anneninkine benzer olan fetüslerin (yani histouyumlu fetüslerin) kürtajla alınma ihtimalinin, HLA haplotipleri olan fetüslere göre daha yüksek olduğu ileri sürülmüştür. HLA'ları anneninkinden farklı olan (yani histo-uyumsuz fetüsler). Doğal seçilim bir popülasyondaki genetik çeşitliliği desteklediği için bu, evrimsel bir bakış açısından mantıklıdır, ancak immünolojik açıdan mantıklı değildir (dolayısıyla "paradoks").
Görünüşe göre embriyonun annesinin bağışıklık sistemine karşı hayatta kalabilmesi için farklı bir mekanizmanın devreye girmesi gerekiyor. Hamilelik sırasında annenin bağışıklık sisteminin embriyoyu başarılı bir şekilde tanımlaması gerekir. Bunun gerçekleşmesi için minimum düzeyde genetik çeşitliliğin (HLA'lar dahil) mevcut olması gerekir. Bu gerçekleştiğinde, bağışıklık baskılayıcı düzenleyici T hücrelerinin (Tregs) üretiminin indüklenmesi ve uterus doğal öldürücü hücrelerinin (uNK'ler) aktivasyonu dahil olmak üzere bir dizi adaptif süreç gerçekleşmeye başlar. Treg'ler, yerel uterus bağışıklığının özel bir düzenlemesi yoluyla embriyo için gerekli immünolojik toleransı sağlayacak, aynı zamanda bağışıklık sisteminin onu reddetmeye yönelik doğal eğilimi ile rekabet edecektir. Her şey yolunda giderse, sonuçta fetal-maternal tolerans sağlanacak ve uterus ortamı immünolojik olarak ayrıcalıklı ve bebek dostu olacaktır. Buna aktif immünolojik tolerans denir.
Rahim NK hücreleri. Bağışıklık sisteminin olumlu rolü.
Ama bu hikayenin sadece yarısı. İmmünolojik kaçınma ve fetal toleransın sağlanması başarılı bir sonucu garanti etmez. Aslında annenin bağışıklık sisteminin, embriyo implantasyonu ve yerleştirme dahil olmak üzere hamileliğin önemli süreçlerini aktif olarak kolaylaştırması gerekir. Bu, uterus doğal öldürücü hücreleri (uNK'ler) adı verilen özel bir uterus hücre popülasyonunun aktivasyonu yoluyla elde edilir. Enfeksiyon veya mutasyon nedeniyle bağışıklık sistemi tarafından "istenmeyen" olarak kabul edilen vücuttaki herhangi bir hücreyi öldürme rolüne sahip olan periferik kan doğal öldürücü hücrelerinin (NK'ler) oldukça sitotoksik olmasının aksine, uNK'ler sitotoksik değildirler. Sağlıklı süreli bir gebelik elde etmek için aktivasyon gereklidir. Uterin NK aktivasyonu, uNK'leri "açık" hale getiren "moleküler anahtarlar" görevi gören, KIR'ler (öldürücü immünoglobulin benzeri reseptörler) adı verilen bir dizi hücre yüzeyi reseptör proteini aracılığıyla sağlanır.
(KIR)/HLA sistemi, potansiyel allojenik fetüse karşı anne toleransı geliştirme sürecinin bir parçasıdır. KIR/HLA sistemi muhtemelen preeklampsi ve kusurlu plasentasyon patogenezindeki birincil aşama ile bağlantılıdır ve bağlantılıdır. Uterin doğal öldürücü (uNK) hücreler, plasental oluşum periyodu sırasında uterus desiduasında bulunur ve istilacı plasental trofoblastın hedef hücreleri üzerindeki HLA sınıf I molekülleri, özellikle ebeveyn HLA-C ile etkileşime giren KIR reseptör ailesinin üyelerini eksprese eder. KIR'ler, farklı bireyler arasında büyük farklılıklar gösteren oldukça polimorfik bir gen ailesidir ve bunların fetal ligandlarıdır. Bireyler arasındaki KIR polimorfizmi nedeniyle her gebelikte farklı KIR/HLA-C genetik kombinasyonları ortaya çıkar. NK hücrelerinin paternal trofoblastik HLA-C'den aldığı genel sinyal, onlar tarafından ifade edilen aktive edici ve inhibitör KIR oranına bağlıdır. Bu nedenle, babaya ait HLA-C'nin anneye ait KIR tarafından allore-tanınması, trofoblast istilasını ve ayrıca vasküler yeniden yapılanmayı etkileyebilir ve annenin hayatta kalmasını ve yeterince beslenen bir fetüsü garanti altına almak için plasentasyon sırasında bir denge sağlayarak, daha sonra hamileliğin sonucunu etkileyebilir. İnhibitör KIR'ler, kusurlu plasentasyonu, preeklampsisi, fetal büyüme kısıtlaması veya tekrarlayan spontan düşükleri olan kadınlarda daha sık bulunur ve spesifik maternal KIR kombinasyonlarının, özellikle spesifik HLA-varlığında yüksek infertilite riskine işaret edebileceği ileri sürülmüştür. C baba allotipleri. Bu durumlarda özel tedaviye devam etmek çok önemlidir. HLA-C-KIR uyumsuzluğuna yönelik doğru şekilde uygulanan tedavinin yalnızca anne ve bebek için kesinlikle güvenli olmakla kalmayıp, aynı zamanda sağlıklı bir gebelik dönemi şansını da büyük ölçüde artırdığı gösterilmiştir.
İmmünolojik uyumluluk ve donör kullanımı
Bir çift için immünolojik uyumsuzluğun varlığı bir seçim değildir, zira kişi eşini HLA ve KIR uyumluluğuna göre seçmemektedir. Bu gibi durumlarda çok etkili ve güvenli tedaviler mevcuttur ve “açıklanamayan kısırlık” söz konusu olduğunda özel testlerin yapılması gerekir, ancak bu tartışma bu makalenin kapsamı dışındadır. Ancak sperm, yumurta veya embriyo bağışını, hatta taşıyıcı anneliği tartıştığımızda işler çok farklı oluyor. Bu durumlarda, potansiyel olarak uyumsuz ve sorunlu donörleri veya vekilleri ortadan kaldırmak ve böylece üreme immünolojisi sorunlarından kaçınmak ve yardımla üreme için başarı oranlarını büyük ölçüde artırmak için bize eşsiz bir fırsat sunulmaktadır. Gerçekten de, donörlerin genetik taraması, yalnızca bebekte sağlık sorunlarına neden olacak genetik hastalıkları değil, aynı zamanda implantasyon başarısızlığı, kimyasal gebelikler ve Tekrarlayan gebelik kaybı.
Üreme immünolojisi açısından, ister sperm donörü, ister yumurta donörü, taşıyıcı anne taşıyıcısı veya bunların bir kombinasyonu olsun, "karışıma" üçüncü bir kişinin (donör) dahil edilmesi, işler biraz karmaşık hale gelebilir. Bu durumda, yalnızca iki partnerin immünolojik uyumluluğunu değerlendirmek zorunda değiliz, aynı zamanda tüm donörlerin HLA ve KIR haplotiplerini analiz etmemiz ve embriyoların olası genetik sonuçlarını ve kombinasyonlarını ve bunların immünolojik olarak nasıl etkileşime gireceğini kesin olarak hesaplamamız gerekiyor. İster anne ister taşıyıcı anne olsun, gebelik taşıyıcısı ile. Örneğin, HLA uyumu açısından bir donörün kullanılması, genetik çeşitlilikte arzu edilen bir artışa neden olur. Her ne kadar potansiyel olarak istenmeyen bir HLA eşleşmesi imkansız olmasa da, daha az olasıdır. Aksine, özellikle annenin yüksek riskli KIR genotipi durumunda, donör potansiyel olarak zararlı HLA-C2'nin ek bir kaynağını temsil ettiğinden, KIR uyumsuzluğu söz konusu olduğunda donör potansiyel bir risk faktörünü temsil edebilir.
Sonuç olarak donör veya taşıyıcı annelik içeren bir üreme yöntemi çok pahalı ve zaman alıcı bir süreç olduğundan, hastaları gereksiz masraflardan ve kalp acısından kurtarma fırsatımız varken elimizden geleni yapmalıyız. HLA ve KIR tiplemesi de dahil olmak üzere üreme immünolojik uyumluluğu için donör testini şiddetle savunuyoruz. Ayrıca, IVF uzmanının ve hastaların riskleri değerlendirmesine, onlar için doğru donörü seçmesine ve sonuçta başarı şanslarını önemli ölçüde artırmasına yardımcı olmak için özel tavsiyelere ihtiyaç vardır.
1 Allogreft: Bir bireyden aynı türden başka bir bireye organ, doku veya hücrelerin nakli
2 Gamet: Sperm veya yumurta gibi olgun bir cinsel üreme hücresi
3 kendi yumurtası: Bir kadının yardımla üreme sırasında kendi yumurtalarını kullanması
4 alel: Belirli bir genomik lokasyondaki (gen) DNA dizisinin farklı versiyonları.
