A „csoda” baba.
Az immunológiailag inkompatibilis magzat terhesség alatti túlélése a mai napig paradoxon. Az embrió genetikájának fele az apától öröklődik, ami azt jelenti, hogy immunológiailag óriási különbség van az embrió és az anya között. Normál körülmények között allograft1 Az ilyen szintű immunológiai inkompatibilitást az anya immunrendszere nem tolerálja, és hamarosan graftkilökődés következne be. Egy egészséges terhességben azonban kialakul egy kölcsönös tolerancia állapota az anya és a magzat között, amely nemcsak a magzat számára teszi lehetővé, hogy elkerülje az immunológiai kilökődést, hanem ami még fontosabb, hogy az anya immunrendszere aktívan segítse a terhesség létrejöttét és elősegítését.
Pontosan a terhességi paradoxon megléte tette lehetővé az ivarsejt bejutását2 asszisztált reprodukciós donorok, hiszen a magzat genetikai eredetétől függetlenül, ha minden jól megy, az anya immunrendszere tolerálja és elfogadja. Ez azonban azt jelenti, hogy minden donort használó terhesség működik? Mint a saját tojásnál3 terhesség esetén a válasz erre a kérdésre nem. A magzat immunológiai „védelme” nem garantált, és ma számos olyan genetikai tényezőt tártunk fel, amelyek befolyásolhatják a magzat immunológiai toleranciájának sikeres kialakulását, és legalább részben megmagyarázzák az eddig „megmagyarázhatatlannak” nevezett jelenségek nagy részét. meddőség”, hogy megelőzhessük az ismétlődő terhességi veszteséget (RPL).
Passzív vs. aktív immunológiai tolerancia.
Tehát pontosan hogyan történik az immunológiai kijátszásnak ez a „csodája”? Ennek megértéséhez meg kell értenünk a különbséget a passzív és az aktív immunológiai tolerancia között. Az immunológiai sejtfelismerés az immunrendszer szabályozásában részt vevő 6. kromoszómán található humán leukocita antigén (HLA) komplexe által kódolt sejtfelszíni fehérjék kölcsönhatásán keresztül megy végbe. Mivel a HLA gének nagyon változatosak, az emberek különböző „variációkat” vagy allélokat hordozhatnak4 ezekből a génekből. Az egyes HLA gének alléljainak különböző kombinációi összetett szekvenciákhoz, úgynevezett haplotípusokhoz vezetnek, amelyek a populáció egyedei között eltérőek lehetnek. Egy egyedi sejt HLA sejtfelszíni fehérjéi meg tudják kötni a sejt által expresszált (azaz termelt) fehérjék fragmenseit, és bemutatják azokat az immunrendszernek. Ez a mechanizmus lehetővé teszi az immunrendszer sejtjei számára a „rendellenességek” szűrését, beleértve a sejtfertőzést követően expresszálódó vírusfehérjéket, vagy olyan fehérjék expresszióját, amelyek genetikailag idegenek a szervezet számára, ami potenciálisan veszélyes sejtmutációt jelezhet az egészségre nézve. Ha egy „rendellenes” sejtet észlel, az immunrendszer lépéseket tehet annak eltávolítására, megvédve a szervezetet a fertőzésektől vagy a ráktól.
Tehát ugyanaz a mechanizmus aktiválódik a transzplantáció során. Amikor az idegen szövet (pl. szerv), az allograft bekerül a recipiens szervezetébe, az immunrendszer átvizsgálja azt, ellenőrizve a genetikai inkompatibilitást. Ha az allograft nem eléggé kompatibilis a recipienssel a HLA haplotípusai tekintetében, akkor a graft kilökődhet. Ezért a transzplantáció során nagyon alapos szűrésre kerül sor a kompatibilis donorok után. Ha a donor és a recipiens jól egyezik a HLA-val, akkor a graft elkerülheti az immunrendszer kilökődését. Az immunológiai kilökődés elkerülésének ezt a módját passzív toleranciának nevezik.
Terhesség alatt azonban a dolgok nem így működnek. Az embrió alapértelmezés szerint nagyon különbözik az anyától, mivel az anya és az apa genetikai felépítésének keverékét hordozza, beleértve az anyai és apai HLA-kat. Tehát logikus, hogy a passzív tolerancia mechanizmus nem működne. Valójában nem csak a genetikai kompatibilitás a kifejezés klasszikus értelmében nem működne, de emellett úgy tűnik, hogy az embrió genetikai sokfélesége előnyben részesül. Valójában, bár még mindig nem tisztázott az a mechanizmus, amelyen keresztül az anyai és a magzati HLA-gének kölcsönhatásba lépnek, és befolyásolják a terhesség kimenetelét, felvetődött, hogy az anyához hasonló HLA-haplotípusú magzatok (azaz hisztokompatibilis magzatok) nagyobb valószínűséggel vetődnek el, mint a magzatok akiknek HLA-ja eltér az anyától (azaz hisztoinkompatibilis magzatok). Ennek evolúciós szempontból van értelme, mivel a természetes szelekció kedvez a genetikai sokféleségnek egy populációban, de immunológiai szempontból nincs értelme (ezért a „paradoxon”).
Úgy tűnik, hogy ahhoz, hogy az embrió túlélje anyja immunrendszerét, más mechanizmust kell alkalmazni. A terhesség alatt az anya immunrendszerének sikeresen azonosítania kell az embriót. Ahhoz, hogy ez megtörténjen, léteznie kell egy minimális szintű genetikai sokféleségnek (beleértve a HLA-kat is). Amikor ez megtörténik, adaptív folyamatok sora indul meg, beleértve az immunszuppresszív szabályozó T-sejtek (Treg-sejtek) termelésének indukálását és a méh természetes ölősejtek (uNK-k) aktiválását. A Tregek biztosítják a szükséges immunológiai toleranciát az embrió számára a helyi méh immunitásának speciális szabályozásán keresztül, ugyanakkor versenyeznek az immunrendszer természetes kilökődési hajlamával. Ha minden jól megy, a végén megvalósul a magzati-mama tolerancia, és a méh környezete immunológiailag kitüntetett és bababarát lesz. Ezt aktív immunológiai toleranciának nevezik.
Méh NK-sejtek. Az immunrendszer pozitív szerepe.
De ez csak a történet fele. Az immunológiai elkerülés és a magzati tolerancia elérése nem garantálja a sikeres kimenetelt. Valójában az anya immunrendszerének aktívan elő kell segítenie a terhesség fontos folyamatait, beleértve az embrióbeültetést és a placentációt. Ez egy speciális méhsejt-populáció, az úgynevezett méh természetes gyilkos sejtjei (uNK) aktiválásával érhető el. Ellentétben a perifériás vér természetes gyilkos sejtjeivel (NK-k), amelyek erősen citotoxikusak, és amelyeknek szerepük van a szervezetben lévő bármely olyan sejt elpusztításában, amelyet az immunrendszer fertőzés vagy mutáció miatt „nemkívánatosnak” tart, az uNK-k nem citotoxikusak, míg aktiválása szükséges az egészséges terhesség eléréséhez. A méh NK-aktiválása a sejtfelszíni receptorfehérjék, az úgynevezett KIR-ek (killer immunglobulin-like receptors) révén érhető el, amelyek „molekuláris kapcsolókként” működnek, amelyek „bekapcsolják” az uNK-kat.
A (KIR)/HLA rendszer része a potenciálisan allogén magzattal szembeni anyai tolerancia kialakulásának folyamatának. A KIR/HLA rendszer valószínűleg a preeclampsia és a hibás placentáció patogenezisének elsődleges stádiumához kapcsolódik, és összefügg a. Az uterine natural killer (uNK) sejtek jelen vannak a méh deciduában a placenta kialakulásának időszakában, és expresszálják a HLA I. osztályú molekulákkal, elsősorban a szülői HLA-C-vel kölcsönhatásba lépő KIR receptor család tagjait a behatoló placenta trofoblaszt célsejtjein. A KIR-ek egy erősen polimorf géncsalád, amelyekben nagy eltérések vannak a különböző egyedek között, valamint magzati ligandumaik. Az egyének közötti KIR polimorfizmus miatt minden terhességben különböző KIR/HLA-C genetikai kombinációk fordulnak elő. Az a teljes jel, amelyet az NK-sejtek kapnak az apai trofoblaszt HLA-C-től, az általuk kifejezett aktiváló és gátló KIR arányától függ. Ezért az apai HLA-C anyai KIR általi allofelismerése befolyásolhatja a trofoblaszt inváziót, valamint a vaszkuláris remodellinget, és azáltal, hogy egyensúlyt biztosít a placentáció során, hogy biztosítsa az anyai túlélést és a megfelelően táplált magzatot, ezt követően befolyásolhatja a terhesség kimenetelét. A gátló KIR-eket gyakrabban találják meg hibás placentációban, preeclampsiában, magzati növekedési korlátozásban vagy visszatérő spontán vetélésben szenvedő nőknél, és felvetették, hogy az anyai KIR specifikus kombinációi magas meddőségi kockázatot jelezhetnek, különösen specifikus HLA- jelenlétében. C apai allotípusok. Ezekben az esetekben nagyon fontos a speciális kezelés folytatása. Bebizonyosodott, hogy a HLA-C-KIR eltérések helyesen alkalmazott kezelése nemcsak teljesen biztonságos az anya és a baba számára, hanem jelentősen növeli az egészséges terhesség esélyét is.
Immunológiai kompatibilitás és donor felhasználás
Egy házaspár esetében az immunológiai eltérés jelenléte nem szabad választás, mivel nem a HLA és a KIR kompatibilitás alapján választják ki házastársukat. Ilyen esetekben nagyon hatékony és biztonságos kezelések léteznek, és speciális vizsgálatokat kell végezni, amikor „megmagyarázhatatlan meddőséggel” van dolgunk, de ez a megbeszélés nem tartozik jelen cikk tárgykörébe. Ha azonban spermium-, petesejt- vagy embriódonációról, vagy akár a terhességi béranyaságról beszélünk, a dolgok merőben eltérőek. Ezekben az esetekben egyedülálló lehetőséget kínálunk a potenciálisan összeférhetetlen és problémás donorok vagy helyettesítők eltávolítására, és így elkerülhetjük a reproduktív immunológiai problémákat, ami jelentősen növeli az asszisztált reprodukció sikerességi arányát. Valójában a donorok genetikai szűrését ki kell terjeszteni nem csak a csecsemő egészségügyi problémáit okozó genetikai betegségekre, hanem a reproduktív immunológiai genetikai szűrésre is a beültetés előtti, peri- és utáni problémák elkerülése érdekében, beleértve a beültetési kudarcot, a kémiai terhességeket és ismétlődő terhességi veszteség.
Reproduktív immunológiai szempontból egy harmadik személy (a donor) bevezetése a „keverékbe”, legyen szó spermadonorról, petesejt donorról, terhességi helyettesítő hordozóról vagy ezek kombinációjáról, a dolgok kissé bonyolulttá válhatnak. Ebben az esetben nem csak a két partner immunológiai kompatibilitását kell értékelnünk, hanem minden donor HLA és KIR haplotípusát kell elemeznünk, és pontosan ki kell számítanunk az embriók lehetséges genetikai kimenetelét és kombinációit, valamint azt, hogy ezek hogyan hatnak egymásra immunológiailag. a terhességi hordozóval, legyen az anya vagy béranya. Például, ami a HLA-illesztést illeti, a donor használata a genetikai variáció kívánatos növekedését vezeti be. Bár egy esetleges nemkívánatos HLA egyezés nem lehetetlen, de kevésbé valószínű. Éppen ellenkezőleg, a donor potenciális kockázati tényezőt jelenthet a KIR eltérés tekintetében, mivel különösen az anya magas kockázatú KIR genotípusa esetén a donor a potenciálisan káros HLA-C2 további forrása.
Összegezve, mivel a donort vagy béranyaságot is magában foglaló asszisztált reprodukciós módszer igen költséges és időigényes folyamat, amikor lehetőségünk van megkímélni a betegeket a felesleges kiadásoktól és szívfájdalmaktól, mindent meg kell tennünk ennek érdekében. Határozottan támogatjuk a donorvizsgálatot a reproduktív immunológiai kompatibilitás érdekében, beleértve a HLA és KIR tipizálást. Ezenkívül speciális tanácsadásra van szükség ahhoz, hogy az IVF specialista és a betegek felmérjék a kockázatokat, válasszák ki a számukra megfelelő donort, és végső soron jelentősen növeljék a siker esélyeit.
1 allograft: Szerv, szövet vagy sejtek átültetése egyik egyedről ugyanazon fajhoz tartozó egyedre
2 ivarsejt: érett ivaros szaporodási sejt, mint spermium vagy petesejt
3 saját tojás: Amikor egy nő saját petesejtjét használja az asszisztált reprodukció során
4 allél: A DNS-szekvencia különböző változatai egy adott genomiális helyen (gén).
