„Cudowne” dziecko.
Przeżycie niekompatybilnego immunologicznie płodu w czasie ciąży do dziś pozostaje paradoksem. Połowa genetyki zarodka jest dziedziczona od ojca, co oznacza, że istnieje ogromna różnica immunologiczna między nim a matką. W normalnych okolicznościach alloprzeszczep1 przy takim poziomie niezgodności immunologicznej nie byłaby tolerowana przez układ odpornościowy matki i wkrótce nastąpiłoby odrzucenie przeszczepu. Jednak w zdrowej ciąży między matką a płodem rozwija się stan wzajemnej tolerancji, który pozwala nie tylko płódowi uniknąć odrzucenia immunologicznego, ale co ważniejsze, układ odpornościowy matki aktywnie pomaga w zajściu w ciążę i ułatwia jej zajście w ciążę.
To właśnie istnienie paradoksu ciąży umożliwiło wprowadzenie gamet2 dawców we wspomaganym rozrodzie, ponieważ niezależnie od pochodzenia genetycznego płodu, jeśli wszystko pójdzie dobrze, układ odpornościowy matki będzie to tolerować i akceptować. Czy to jednak oznacza, że wszystkie ciąże z wykorzystaniem dawców działają? Podobnie jak w przypadku własnego jajka3 ciąży, odpowiedź na to pytanie brzmi: nie. Immunologiczna „ochrona” płodu nie jest gwarantowana i dzisiaj odkryliśmy szereg czynników genetycznych, które mogą wpływać na pomyślny rozwój tolerancji immunologicznej u płodu i przynajmniej częściowo wyjaśniać dużą część tego, co do tej pory nazywano „niewyjaśnionymi”. niepłodność”, abyśmy mogli zapobiegać nawrotom utraty ciąży (RPL).
Pasywna i aktywna tolerancja immunologiczna.
Jak więc dokładnie zachodzi ten „cud” uchylania się od czynników immunologicznych? Aby to zrozumieć, musimy zrozumieć różnicę między pasywną i aktywną tolerancją immunologiczną. Immunologiczne rozpoznawanie komórek odbywa się poprzez interakcje białek powierzchniowych komórek kodowanych przez kompleks ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) na chromosomie 6, zaangażowanych w regulację układu odpornościowego. Ponieważ geny HLA są bardzo zmienne, ludzie mogą być nosicielami różnych „odmian” lub alleli4 tych genów. Różne kombinacje alleli każdego z tych genów HLA prowadzą do złożonych sekwencji, zwanych haplotypami, które mogą różnić się między osobnikami w populacji. Białka powierzchniowe HLA pojedynczej komórki mogą wiązać fragmenty białek ulegających ekspresji (tj. wytwarzanych) przez komórkę i prezentować je układowi odpornościowemu. Mechanizm ten umożliwia komórkom układu odpornościowego badanie przesiewowe pod kątem „nieprawidłowości”, w tym białek wirusowych ulegających ekspresji w wyniku infekcji komórki, lub ekspresji białek, które są genetycznie obce organizmowi, co może wskazywać na potencjalnie niebezpieczne mutacje komórkowe dla zdrowia. Po wykryciu „nieprawidłowej” komórki układ odpornościowy może podjąć działania, aby się jej pozbyć, chroniąc organizm przed infekcją lub rakiem.
Zatem ten sam mechanizm zostaje aktywowany podczas przeszczepu. Kiedy obca tkanka (np. narząd) – alloprzeszczep – zostanie wprowadzona do organizmu biorcy, układ odpornościowy sprawdzi ją pod kątem niezgodności genetycznej. Jeżeli alloprzeszczep nie jest wystarczająco zgodny z biorcą pod względem haplotypów HLA, wówczas przeszczep może zostać odrzucony. Dlatego też podczas przeszczepiania przeprowadza się bardzo dokładne badania przesiewowe pod kątem zgodnych dawców. Jeśli dawca i biorca dobrze dopasowują się pod względem HLA, przeszczep może uniknąć odrzucenia przez układ odpornościowy. Ten sposób uniknięcia odrzucenia immunologicznego nazywany jest tolerancją bierną.
Jednak w czasie ciąży sprawy nie działają w ten sposób. Zarodek domyślnie bardzo różni się od matki, ponieważ zawiera mieszankę genów matki i ojca, w tym HLA matki i ojca. Zatem logiczne jest, że mechanizm biernej tolerancji nie zadziałałby. Rzeczywiście, nie tylko zgodność genetyczna w klasycznym tego słowa znaczeniu nie sprawdziłaby się, ale w dodatku wydaje się, że faworyzowana jest różnorodność genetyczna zarodka. Rzeczywiście, chociaż mechanizm, poprzez który geny HLA matki i płodu oddziałują na siebie i wpływają na przebieg ciąży, jest nadal niejasny, sugeruje się, że prawdopodobieństwo aborcji w przypadku płodów z haplotypami HLA podobnymi do haplotypów matki (tj. płodów zgodnych tkankowo) jest większe niż w przypadku płodów z haplotypami HLA podobnymi do haplotypów matki których HLA różnią się od HLA matki (tj. płody niezgodne tkankowo). Ma to sens z ewolucyjnego punktu widzenia, ponieważ dobór naturalny faworyzuje różnorodność genetyczną w populacji, ale nie ma to sensu z immunologicznego punktu widzenia (stąd „paradoks”).
Wydaje się, że aby zarodek mógł przetrwać układ odpornościowy matki, musi zadziałać inny mechanizm. W czasie ciąży układ odpornościowy matki musi skutecznie zidentyfikować zarodek jako taki. Aby tak się stało, musi istnieć minimalny poziom różnorodności genetycznej (w tym HLA). Kiedy tak się dzieje, rozpoczyna się seria procesów adaptacyjnych, w tym indukcja wytwarzania immunosupresyjnych regulatorowych limfocytów T (Treg) i aktywacja macicznych komórek NK (uNK). Tregs, zapewni zarodkowi niezbędną tolerancję immunologiczną poprzez wyspecjalizowaną regulację lokalnej odporności macicy, konkurując jednocześnie z naturalną tendencją układu odpornościowego do jego odrzucania. Jeśli wszystko pójdzie dobrze, ostatecznie zostanie osiągnięta tolerancja płodu i matki, a środowisko macicy będzie uprzywilejowane immunologicznie i przyjazne dziecku. Nazywa się to aktywną tolerancją immunologiczną.
Komórki NK macicy. Pozytywna rola układu odpornościowego.
Ale to tylko połowa historii. Osiągnięcie obejścia układu odpornościowego i tolerancji płodu nie gwarantuje pomyślnego wyniku. Rzeczywiście, układ odpornościowy matki musi aktywnie ułatwiać ważne procesy ciąży, w tym implantację zarodka i łożysko. Osiąga się to poprzez aktywację specjalnej populacji komórek macicy zwanych komórkami naturalnych zabójców macicy (uNK). W przeciwieństwie do naturalnych komórek zabójczych (NK) krwi obwodowej, które są wysoce cytotoksyczne i których zadaniem jest zabicie każdej komórki w organizmie, która zostanie uznana przez układ odpornościowy za „niepożądaną” z powodu infekcji lub mutacji, uNK nie są cytotoksyczne, podczas gdy ich Aby osiągnąć zdrowy donoszony okres ciąży, wymagana jest aktywacja. Aktywację NK macicy uzyskuje się poprzez zestaw białek receptorowych na powierzchni komórki zwanych KIR (receptory immunoglobulinopodobne zabójców), które działają jak „przełączniki molekularne”, które włączają uNK.
Układ (KIR)/HLA jest częścią procesu rozwoju tolerancji matki na potencjalnie allogeniczny płód. Układ KIR/HLA jest prawdopodobnie powiązany z pierwotnym etapem patogenezy stanu przedrzucawkowego i wadliwego łożyska. Komórki naturalnych zabójców macicy (uNK) są obecne w doczesnej macicy w okresie tworzenia się łożyska i wyrażają członków rodziny receptorów KIR, którzy oddziałują z cząsteczkami HLA klasy I, głównie rodzicielskim HLA-C, na komórkach docelowych inwazyjnego trofoblastu łożyskowego. KIR to wysoce polimorficzna rodzina genów charakteryzująca się dużym zróżnicowaniem między różnymi osobnikami, a także ich ligandy płodowe. Ze względu na polimorfizm KIR między osobnikami, w każdej ciąży występują różne kombinacje genetyczne KIR/HLA-C. Ogólny sygnał, jaki komórki NK otrzymują od ojcowskiego trofoblastycznego HLA-C, zależy od stosunku wyrażanego przez nie aktywującego i hamującego KIR. Dlatego allorerozpoznanie ojcowskiego HLA-C przez matczyną KIR może wpływać na inwazję trofoblastów, a także na przebudowę naczyń, a zapewniając równowagę podczas łożyska, aby zapewnić matce przeżycie i odpowiednio odżywiony płód, może później mieć wpływ na wynik ciąży. Hamujące KIR stwierdza się częściej u kobiet z wadliwym łożyskiem, stanem przedrzucawkowym, ograniczeniem wzrostu płodu lub nawracającymi samoistnymi poronieniami i sugeruje się, że określone kombinacje matczynego KIR mogą wskazywać na wysokie ryzyko niepłodności, szczególnie w obecności swoistych HLA- Allotypy ojcowskie C. W takich przypadkach bardzo ważne jest podjęcie specjalistycznego leczenia. Wykazano, że prawidłowo zastosowane leczenie niedopasowania HLA-C-KIR jest nie tylko całkowicie bezpieczne dla matki i dziecka, ale także znacznie zwiększa szanse na donoszenie zdrowej ciąży.
Zgodność immunologiczna i zastosowanie u dawców
W przypadku par niedopasowanie immunologiczne nie jest kwestią wyboru, ponieważ nie wybiera się współmałżonka na podstawie zgodności HLA i KIR. W takich przypadkach istnieją bardzo skuteczne i bezpieczne metody leczenia i zawsze, gdy mamy do czynienia z „niewyjaśnioną niepłodnością”, należy przeprowadzić specjalistyczne badania, ale dyskusja ta nie wchodzi w zakres niniejszego artykułu. Jednakże, gdy mówimy o dawstwie nasienia, komórki jajowej lub zarodku, a nawet ciążowym macierzyństwie zastępczym, sprawy wyglądają zupełnie inaczej. W takich przypadkach mamy wyjątkową możliwość wyeliminowania potencjalnie niezgodnych i problematycznych dawców lub surogatów, a tym samym uniknięcia problemów z zakresu immunologii reprodukcyjnej, co znacznie zwiększa wskaźniki powodzenia wspomaganego rozrodu. W istocie badania genetyczne dawców należy rozszerzyć, aby obejmowały nie tylko choroby genetyczne, które spowodują problemy zdrowotne u dziecka, ale także badania genetyczne w zakresie immunologii reprodukcyjnej, aby uniknąć problemów przed, około i po implantacji, w tym niepowodzeń implantacji, ciąż chemicznych i nawracająca utrata ciąży.
Jeśli chodzi o immunologię reprodukcyjną, wprowadzenie trzeciej osoby (dawcy) do „mieszanki”, niezależnie od tego, czy jest to dawca nasienia, dawczyni komórki jajowej, zastępczy nosiciel ciążowy, czy też kombinacja tych, sytuacja może się nieco skomplikować. W tym przypadku musimy nie tylko ocenić zgodność immunologiczną obu partnerów, ale musimy przeanalizować haplotypy HLA i KIR wszystkich dawców i dokładnie obliczyć możliwe wyniki genetyczne i kombinacje zarodków oraz to, w jaki sposób będą one oddziaływać immunologicznie z nosicielką ciąży, niezależnie od tego, czy jest to matka, czy surogatka. Na przykład, jeśli chodzi o dopasowanie HLA, wykorzystanie dawcy powoduje pożądany wzrost zmienności genetycznej. Chociaż potencjalnie niepożądane dopasowanie HLA nie jest niemożliwe, jest jednak mniej prawdopodobne. Wręcz przeciwnie, dawca może stanowić potencjalny czynnik ryzyka w przypadku niedopasowania KIR, ponieważ szczególnie w przypadku genotypu KIR matki wysokiego ryzyka dawca stanowi dodatkowe źródło potencjalnie szkodliwego HLA-C2.
Podsumowując, ponieważ metoda wspomaganego rozrodu obejmująca dawcę lub macierzyństwo zastępcze jest procesem bardzo kosztownym i czasochłonnym, jeśli mamy możliwość oszczędzenia pacjentom niepotrzebnych wydatków i bólu serca, powinniśmy dołożyć wszelkich starań, aby to zrobić. Zdecydowanie zalecamy badanie dawców pod kątem zgodności immunologicznej z reprodukcją, w tym typowanie HLA i KIR. Ponadto potrzebne są specjalistyczne porady, które pomogą specjalistom IVF i pacjentom ocenić ryzyko, wybrać dla nich odpowiedniego dawcę i ostatecznie znacznie zwiększyć ich szanse na sukces.
1 alloprzeszczep: przeszczep narządu, tkanki lub komórek od jednego osobnika do innego osobnika tego samego gatunku
2 Gameta: Dojrzała komórka rozrodcza płciowa, w postaci plemnika lub komórki jajowej
3 własne jajo: gdy kobieta wykorzystuje własne jaja podczas wspomaganego rozrodu
4 allel: różne wersje sekwencji DNA w danym miejscu genomu (gen).
