Una causa spesso trascurata di concepimento fallito
Non ci sono dubbi sul fatto che “l’incompetenza” dell’embrione sia di gran lunga la causa più importante di questo fenomeno Fallimento della fecondazione in vitro e che in più del 60% di questi casi il fallimento è attribuibile a irregolarità numeriche cromosomiche (aneuploidia) dell'embrione, che a loro volta sono più comunemente dovute ad anomalie dell'uovo (piuttosto che dello sperma). Tuttavia, in circa il 20% dei casi, la causa è dovuta alla “disfunzione dell’impianto” piuttosto che all’“incompetenza” dell’ovulo/embrione.
Cause comuni di disfunzione dell'impianto
DISFUNZIONE ANATOMICA DELL'IMPIANTO
Regolarità della cavità uterina (polipi endometriali/cicatrizzazione/fibromi sottomucosi)
Spessore e struttura dell'endometrio: Con la fecondazione in vitro convenzionale e con FET, il rivestimento endometriale al momento del "colpo di innesco" o con l'inizio del progesterone deve preferibilmente avere uno spessore sagittale di almeno 8 mm con un aspetto a tripla linea (trilaminare). Qualunque cosa inferiore a uno spessore endometriale di 8 mm è associata a una riduzione del tasso di nati vivi per ET (trasferimento di embrioni).
Le principali cause di un rivestimento uterino “cattivo” sono:
- Danni all'endometrio basale a causa di
- Infiammazione dell'endometrio (endometrite) più comunemente derivante da prodotti infetti rimasti dopo l'aborto, l'aborto spontaneo o il parto.
- Trauma chirurgico dovuto a raschiamento uterino traumatico (ossia, a causa di una D & C eccessivamente aggressiva)
- Insensibilità dell'endometrio basale agli estrogeni a causa di:
- Uso prolungato, eccessivo/abuso di citrato di clomifene
- Sovraesposizione del rivestimento uterino agli ormoni maschili ovarici (principalmente testosterone)
- Fibromi uterini multipli, specialmente quando sono presenti sotto l'endometrio (sottomucosa)
- Adenomiosi uterina (invasione eccessiva e anormale del muscolo uterino da parte delle ghiandole endometriali).
Il Viagra vaginale somministrato per via vaginale, ma non per via orale, nelle donne che hanno questi rivestimenti endometriali contribuirà ad aumentare l'ispessimento dell'endometrio migliorando la consegna di estrogeni allo strato basale (germinale) dell'endometrio.
DISFUNZIONE IMMUNOLOGICA DELL'IMPIANTO (IID)
Un elenco parziale di fattori immunologici che possono essere coinvolti in queste situazioni include:
1. CELLULE UTERINE NATURAL KILLER ATTIVATE (NKa):
Le cellule NK funzionali raggiungono una concentrazione massima nell'endometrio circa 6-7 giorni dopo l'esposizione al progesterone... Questa tempistica corrisponde a quando l'embrione si impianta nel rivestimento uterino (endometrio).
È importante tenere presente che la misurazione della concentrazione delle cellule NK nel sangue ha poca o nessuna rilevanza quando si tratta di valutare l'attivazione delle cellule NK (NKa). Piuttosto, è l'attivazione delle cellule NK che conta. In effetti, ci sono alcune condizioni (come con l'endometriosi) in cui la concentrazione ematica delle cellule NK è inferiore al normale, ma l'attivazione delle cellule NK è notevolmente aumentata.
Esistono diversi metodi con cui è possibile valutare in laboratorio l'attivazione delle cellule NK (citotossicità). Metodi come la valutazione immunoistochimica delle cellule NK uterine e/o attraverso la misurazione delle citochine TH-1 uterine o ematiche. Tuttavia, il test del sangue delle cellule bersaglio K-562 rimane ancora il gold standard. Con questo test, le cellule NK, isolate dal sangue della donna mediante citometria a flusso, vengono incubate in presenza di specifiche “cellule bersaglio”. Viene quindi quantificata la percentuale (%) di "cellule bersaglio" uccise. Più del 12% di uccisioni suggerisce un livello di attivazione delle cellule NK che di solito richiede un trattamento.
2. ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI:
Molte donne che sperimentano un fallimento IVF "inspiegabile", donne con RPL, quelle con una storia personale o familiare di malattie autoimmuni come lupus eritematoso, artrite reumatoide, sclerodermia e dermatomiosite, nonché donne che hanno l'endometriosi ("silente" o manifesta) test positivo per APA.
Più di 30 anni fa, siamo stati i primi a proporre che le donne risultate positive agli APA fossero trattate con una mini-dose di eparina per migliorare l'impianto di fecondazione in vitro e quindi il tasso di natalità. Questo approccio si basava su ricerche che suggerivano che l'eparina respingesse gli APA dalla superficie del trofoblasto (il "sistema radicale" dell'embrione) riducendo così i suoi effetti antiimpianto. È molto probabile che gli APA da soli non causino IID, ma che la loro presenza possa aiutare a identificare una popolazione a rischio a causa della concomitante attivazione di cellule natural killer (Nka) uterine che, attraverso un'eccessiva produzione di citochine TH-1, causano IID.
3. ANTICORPI ANTITIROIDE: (ATA):
Alcuni anni fa, ho riferito del fatto che il 47% delle donne che ospitano autoanticorpi tiroidei, indipendentemente dall'assenza o dalla presenza di ipotiroidismo clinico, ha attivato cellule natural killer (NKa) uterine e linfociti citotossici (CTL) e che tali donne spesso presente con disfunzione riproduttiva. Abbiamo dimostrato che un'immunoterapia appropriata con IVIG o intralipide (IL) e steroidi, successivamente spesso si traduce in un significativo miglioramento delle prestazioni riproduttive in tali casi. Il trattamento di quelle donne che hanno anticorpi tiroidei + NKa/CTL utilizzando IL/steroidi, migliora le successive prestazioni riproduttive mentre le donne con anticorpi tiroidei che non ospitano NKa/CTL non richiedono o beneficiano di tale trattamento.
Esistono due categorie di disfunzione dell'impianto immunologico (IID) legate all'attivazione delle cellule NK (NKa):
Autoimmune, IID
Qui, l'attivazione di Nka e CTL deriva da un processo autoimmune sottostante. Tali donne spesso (ma non sempre) hanno una storia personale o familiare di condizioni autoimmuni come l'artrite reumatoide, il lupus eritematoso e l'attività autoimmune della tiroide (ad es. malattia di Hashimoto) ecc. Autoimmune così come in circa un terzo dei casi di endometriosi, indipendentemente dalla gravità.
Quando si tratta di trattare NKa nei casi di fecondazione in vitro complicati da disfunzione dell'impianto autoimmune, la combinazione di desametasone orale quotidiano che inizia con l'inizio della stimolazione ovarica e continua fino alla 10a settimana di gravidanza, combinata con un'infusione iniziale di IL (100 ml, 20% Il disciolto in 500 cc di soluzione fisiologica, 10-14 giorni prima del normale trasferimento embrionale PGT e ripetuto ancora una volta (solo), non appena il test di gravidanza sul sangue è positivo), la possibilità prevista di una gravidanza praticabile che si verifica entro 2 tentativi di fecondazione in vitro completati (compresi i TE freschi + congelati) nelle donne sotto i 39 anni (che hanno una riserva ovarica normale) è di circa il 65%.
Alloimmune. ID
Qui, l'attivazione delle cellule NK risulta dall'esposizione uterina a un embrione derivato attraverso la fecondazione da parte di uno spermatozoo che condivide alcune somiglianze genotipiche (HLA/DQ alfa) con quella dell'embrione ricevente.
Corrispondenza parziale DQ alfa/HLA: le coppie che dopo la genotipizzazione mostrano di condividere un solo gene DQ alfa/HLA sono etichettate come aventi una "corrispondenza parziale". Il rilevamento di una "corrispondenza parziale" in associazione con NKa pone la coppia in notevole svantaggio per quanto riguarda l'esito della fecondazione in vitro. Va sottolineato, tuttavia, che in assenza di Nka associata, la corrispondenza DQ alfa/HLA sia "parziale" che "totale" (vedi sotto) NON causerà un IID. Poiché al momento non abbiamo modo di determinare quale embrione porta un gene DQ alfa paterno corrispondente, ne consegue che ogni embrione trasferito avrà circa la metà delle possibilità di propagare una gravidanza praticabile. Il trattamento di una corrispondenza DQ alfa/HLA parziale (+Nka) comporta la stessa infusione di IL, come per Nka autoimmune con un avvertimento importante, vale a dire che qui prescriviamo prednisone orale come terapia aggiuntiva (piuttosto che desametasone) e l'infusione di IL viene ripetuta ogni 2-4 settimane dopo la diagnosi di gravidanza e continuato fino alla 24a settimana di gestazione. Inoltre, (come accennato altrove) in questi casi trasferiamo un singolo (1) embrione alla volta. Questo perché è probabile che un embrione su due "corrisponda" e temiamo che se trasferiamo >1 embrione e un embrione trasferito "corrisponde" potrebbe causare un'ulteriore attivazione delle cellule NK uterine e quindi pregiudicare l'impianto di tutti gli embrioni trasferiti. Qui va sottolineato che se associato a Nka, un embrione compatibile sarà comunque a rischio di rigetto anche in presenza di terapia con Intralipid (o IVIg).
Corrispondenza totale (completa) DQ alfa: Qui il genotipo DQ alfa del marito corrisponde a quello del suo partner. Sebbene ciò avvenga molto raramente, una corrispondenza totale alloimmune (DQ alfa) con Nka di accompagnamento, significa che la possibilità di una gravidanza praticabile che si traduca in un parto vivo a termine, è purtroppo notevolmente ridotta. Diversi casi nella nostra esperienza hanno richiesto l'uso di un surrogato gestazionale.
I seguenti sono esempi di alcuni approcci alternativi proposti per la gestione della disfunzione dell'impianto. Tuttavia, a mio avviso mancano conferme di efficacia:
- L'uso dell'array di ricettività endometriale (ERA) per determinare l'ideale finestra di impianto
- Fattore stimolante i granulociti (Neupogen)
- Plasma uterino ricco di piastrine (PRP) per lavaggi uterini;
- Lavaggio endometriale con soluzione hCG
- Graffio endometriale
Mentre chiaramente ci sono molti altri fattori che possono influenzare l'impianto dell'embrione, le due categorie (anatomiche e immunologiche) affrontate qui sono di gran lunga le più significative, rappresentando probabilmente oltre l'80% dell'impianto disfunzionale dell'embrione. Ciò è particolarmente rilevante nei casi di fallimento della fecondazione in vitro "inspiegabile", perdita di gravidanza ricorrente (RPL) e nei casi in cui la donna ha una storia personale o familiare di malattie autoimmuni. Affrontare questi problemi contribuirà notevolmente a massimizzare le possibilità di gravidanza, migliorare la qualità della placentazione e promuovere il nobile obiettivo di ottimizzare la qualità della vita dopo la nascita.
