Il bambino "miracoloso".
La sopravvivenza del feto immunologicamente incompatibile durante la gravidanza rimane ancora oggi un paradosso. La metà della genetica dell'embrione viene ereditata dal padre, il che significa che esiste un'enorme differenza immunologica tra esso e la madre. In circostanze normali, un allotrapianto1 con un tale livello di incompatibilità immunologica non sarebbe tollerato dal sistema immunitario della madre e presto seguirebbe il rigetto del trapianto. Tuttavia, in una gravidanza sana, si sviluppa uno stato di tolleranza reciproca tra madre e feto che consente non solo al feto di eludere il rigetto immunologico, ma soprattutto al sistema immunitario della madre di aiutare attivamente a stabilire e facilitare la gravidanza.
È proprio l'esistenza del paradosso della gravidanza che ha permesso l'introduzione del gamete2 donatori in riproduzione assistita, poiché indipendentemente dalle origini genetiche del feto, se tutto va bene, il sistema immunitario della madre lo tollererà e lo accetterà. Questo, tuttavia, significa che tutte le gravidanze che utilizzano donatori funzionano? Come con il proprio uovo3 gravidanze, la risposta a questa domanda è no. La "protezione" immunologica del feto non è garantita e oggi abbiamo scoperto una serie di fattori genetici che possono influenzare il successo dello sviluppo della tolleranza immunologica per il feto e, almeno in parte, spiegare gran parte di quella che fino ad ora era chiamata "inspiegabile infertilità” in modo da poter prevenire la perdita di gravidanza ricorrente (RPL).
Tolleranza immunologica passiva vs. attiva.
Quindi, come avviene esattamente questo "miracolo" di evasione immunologica? Per capirlo, dobbiamo capire la differenza tra tolleranza immunologica passiva e attiva. Il riconoscimento immunologico delle cellule avviene attraverso le interazioni delle proteine della superficie cellulare codificate dal complesso dell'antigene leucocitario umano (HLA) sul cromosoma 6 coinvolto nella regolazione del sistema immunitario. Poiché i geni HLA sono altamente variabili, le persone possono essere portatrici di "variazioni" o alleli diversi4 di questi geni. Le diverse combinazioni di alleli di ciascuno di questi geni HLA portano a sequenze complesse, chiamate aplotipi, che possono differire tra gli individui di una popolazione. Le proteine di superficie cellulare HLA di una singola cellula possono legare frammenti di proteine espresse (cioè prodotte) dalla cellula e presentarle al sistema immunitario. Questo meccanismo consente alle cellule del sistema immunitario di effettuare lo screening di “anomalie” tra cui proteine virali espresse a seguito di infezione cellulare, o di espressione di proteine geneticamente estranee all'organismo che potrebbero indicare mutazioni cellulari potenzialmente pericolose per la salute. Una volta rilevata una cellula "anormale", il sistema immunitario può agire per eliminarla, proteggendo il corpo da infezioni o cancro.
Quindi, lo stesso meccanismo si attiva durante un trapianto. Quando il tessuto estraneo (es. un organo), l'allotrapianto, viene introdotto nel corpo del ricevente, il sistema immunitario lo vaglierà, verificandone l'incompatibilità genetica. Se l'allotrapianto non è sufficientemente compatibile con il ricevente per quanto riguarda i suoi aplotipi HLA, allora l'innesto può essere rifiutato. Pertanto durante un trapianto avviene uno screening molto approfondito per i donatori compatibili. Se il donatore e il ricevente sono una buona corrispondenza HLA, allora l'innesto può eludere il rigetto da parte del sistema immunitario. Questo modo di eludere il rigetto immunologico è definito tolleranza passiva.
Durante la gravidanza, tuttavia, le cose non funzionano in questo modo. L'embrione per impostazione predefinita è molto diverso dalla madre in quanto porta un misto di corredo genetico sia della madre che del padre, inclusi HLA materni e paterni. Quindi, ha senso che un meccanismo di tolleranza passiva non funzioni. Infatti, non solo la compatibilità genetica nel senso classico del termine non funzionerebbe, ma in più sembra che venga favorita la diversità genetica dell'embrione. Infatti, mentre il meccanismo attraverso il quale i geni HLA materni e fetali interagiscono e influenzano l'esito della gravidanza non è ancora chiaro, è stato suggerito che i feti con aplotipi HLA simili a quelli della madre (cioè i feti istocompatibili) abbiano maggiori probabilità di essere abortiti rispetto ai feti con i cui HLA differiscono da quelli della madre (cioè feti istoincompatibili). Questo ha senso dal punto di vista evolutivo, poiché la selezione naturale favorisce la diversità genetica in una popolazione, ma non ha senso dal punto di vista immunologico (da qui il “paradosso”).
Sembra che affinché l'embrione sopravviva al sistema immunitario della madre, debba essere applicato un meccanismo diverso. Durante la gravidanza, il sistema immunitario della madre deve identificare con successo l'embrione come tale. Perché ciò avvenga deve esistere un livello minimo di diversità genetica (compresi gli HLA). Quando ciò accade, iniziano a verificarsi una serie di processi adattativi tra cui l'induzione della produzione di cellule T regolatorie immunosoppressive (Tregs) e l'attivazione delle cellule natural killer uterine (uNK). Tregs, fornirà la tolleranza immunologica richiesta per l'embrione attraverso una regolazione specializzata dell'immunità uterina locale, competendo allo stesso tempo con la naturale tendenza del sistema immunitario a rigettarlo. Se tutto va bene, alla fine, si raggiungerà la tolleranza fetale-materna e l'ambiente uterino sarà immunologicamente privilegiato e amico del bambino. Questa è chiamata tolleranza immunologica attiva.
Cellule NK uterine. Un ruolo positivo del sistema immunitario.
Ma questa è solo metà della storia. Il raggiungimento dell'evasione immunologica e della tolleranza fetale non garantisce un esito positivo. In effetti, il sistema immunitario della madre deve facilitare attivamente importanti processi della gravidanza, tra cui l'impianto dell'embrione e la placentazione. Ciò si ottiene attraverso l'attivazione di una speciale popolazione di cellule uterine chiamate cellule natural killer uterine (uNK). A differenza delle cellule natural killer (NK) del sangue periferico che sono altamente citotossiche, con il ruolo di uccidere qualsiasi cellula del corpo ritenuta "indesiderabile" dal sistema immunitario a causa di infezione o mutazione, le uNK non sono citotossiche mentre il loro l'attivazione è necessaria per ottenere una gravidanza a termine sana. L'attivazione delle NK uterine si ottiene attraverso un insieme di proteine del recettore della superficie cellulare chiamate KIR (recettori simili alle immunoglobuline killer) che agiscono come "interruttori molecolari" che attivano le uNK.
Il sistema (KIR)/HLA fa parte del processo di sviluppo della tolleranza materna nei confronti del feto potenzialmente allogenico. Il sistema KIR/HLA è probabilmente collegato allo stadio primario nella patogenesi della preeclampsia e della placentazione difettosa ed è collegato a. Le cellule natural killer uterine (uNK) sono presenti nella decidua uterina durante il periodo di formazione della placenta ed esprimono membri della famiglia dei recettori KIR che interagiscono con le molecole HLA di classe I, principalmente HLA-C parentale, sulle cellule bersaglio del trofoblasto placentare invasore. I KIR sono una famiglia di geni altamente polimorfica con grandi variazioni tra individui diversi così come i loro ligandi fetali. A causa del polimorfismo KIR tra individui, in ogni gravidanza si verificano diverse combinazioni genetiche KIR/HLA-C. Il segnale complessivo che le cellule NK ricevono dall'HLA-C trofoblastico paterno dipende dal rapporto tra KIR attivante e inibitorio da esse espresso. Pertanto, l'alloriconoscimento dell'HLA-C paterno da parte del KIR materno potrebbe influenzare l'invasione del trofoblasto e il rimodellamento vascolare e, fornendo un equilibrio durante la placentazione per garantire la sopravvivenza materna e un feto adeguatamente nutrito, può successivamente influire sull'esito della gravidanza. I KIR inibitori si trovano più frequentemente nelle donne con placentazione difettosa, preeclampsia, ritardo della crescita fetale o aborto spontaneo ricorrente, ed è stato suggerito che specifiche combinazioni di KIR materni possono indicare un alto rischio di infertilità specialmente in presenza di specifici HLA- C allotipi paterni. In questi casi è molto importante procedere con un trattamento specialistico. È stato dimostrato che il trattamento correttamente somministrato per la mancata corrispondenza HLA-C-KIR non solo è assolutamente sicuro per madre e bambino, ma aumenta anche notevolmente le possibilità di una gravidanza a termine sana.
Compatibilità immunologica e uso del donatore
Per una coppia, la presenza di disallineamento immunologico non è per scelta in quanto non si seleziona il proprio coniuge in base alla compatibilità HLA e KIR. In tali casi, esistono trattamenti molto efficaci e sicuri e devono essere eseguiti test specializzati ogni volta che abbiamo a che fare con "infertilità inspiegabile", ma questa discussione non rientra nell'ambito del presente articolo. Tuttavia, quando discutiamo di donazione di sperma, ovuli o embrioni, o anche di maternità surrogata gestazionale, le cose sono molto diverse. In questi casi, ci si presenta un'opportunità unica di eliminare donatori o surrogati potenzialmente incompatibili e problematici, evitando così problemi di immunologia riproduttiva, aumentando enormemente le percentuali di successo della riproduzione assistita. In effetti, lo screening genetico dei donatori dovrebbe essere esteso per includere non solo le malattie genetiche che provocheranno problemi di salute per il bambino, ma anche lo screening genetico dell'immunologia riproduttiva per evitare problemi pre, peri e post impianto, tra cui fallimento dell'impianto, gravidanze chimiche e aborto ricorrente.
In termini di immunologia riproduttiva, l'introduzione di una terza persona (il donatore) nel "mix" sia che si tratti di un donatore di sperma, di un donatore di ovuli, di un portatore gestazionale surrogato o di una combinazione di questi, le cose possono diventare un po' complicate. In questo caso, non dobbiamo solo valutare la compatibilità immunologica dei due partner, ma dobbiamo analizzare gli aplotipi HLA e KIR di tutte le donatrici e calcolare con precisione i possibili esiti genetici e le combinazioni degli embrioni e come questi interagirebbero immunologicamente con il portatore gestazionale, sia esso la madre o un surrogato. Ad esempio, in termini di corrispondenza HLA, l'uso di un donatore introduce un auspicabile aumento della variazione genetica. Sebbene una potenziale corrispondenza HLA indesiderata non sia impossibile, è comunque meno probabile. Al contrario, il donatore può rappresentare un potenziale fattore di rischio per quanto riguarda il mismatch KIR in quanto, specialmente nel caso di un genotipo KIR della madre ad alto rischio, il donatore rappresenta una fonte aggiuntiva di un HLA-C2 potenzialmente deleterio.
In conclusione, poiché un metodo di riproduzione assistita che include donatori o maternità surrogata è un processo molto costoso e richiede tempo, quando abbiamo l'opportunità di risparmiare ai pazienti spese inutili e dolori, dovremmo fare del nostro meglio per farlo. Sosteniamo fortemente i test sui donatori per la compatibilità immunologica riproduttiva, inclusa la tipizzazione HLA e KIR. Inoltre, è necessaria una consulenza specializzata per aiutare lo specialista della fecondazione in vitro e i pazienti a valutare i rischi, selezionare il donatore giusto per loro e, in ultima analisi, aumentare significativamente le loro possibilità di successo.
1 allotrapianto: Il trapianto di un organo, tessuto o cellule da un individuo a un altro individuo della stessa specie
2 gamete: una cellula riproduttiva sessuale matura, come uno spermatozoo o un uovo
3 proprio uovo: quando una donna usa i propri ovuli durante la riproduzione assistita
4 allele: diverse versioni della sequenza del DNA in una data posizione genomica (gene).
