Le bébé "miracle".
La survie du fœtus immunologiquement incompatible pendant la grossesse reste un paradoxe à ce jour. La moitié de la génétique de l'embryon est héritée du père, ce qui signifie qu'il existe une énorme différence immunologique entre lui et la mère. Dans des circonstances normales, une allogreffe1 avec un tel niveau d'incompatibilité immunologique ne serait pas toléré par le système immunitaire de la mère et le rejet du greffon suivrait rapidement. Cependant, lors d'une grossesse saine, un état de tolérance mutuelle se développe entre la mère et le fœtus qui permet non seulement au fœtus d'échapper au rejet immunologique, mais plus important encore, au système immunitaire de la mère d'aider activement à établir et à faciliter la grossesse.
C'est précisément l'existence du paradoxe de la grossesse qui a permis l'introduction de gamètes2 donneuses en procréation assistée, car indépendamment des origines génétiques du fœtus, si tout se passe bien, le système immunitaire de la mère le tolérera et l'acceptera. Cela signifie-t-il cependant que toutes les grossesses utilisant un donneur fonctionnent ? Comme avec son propre œuf3 grossesses, la réponse à cette question est non. La « protection » immunitaire du fœtus n'est pas garantie et nous avons découvert aujourd'hui un certain nombre de facteurs génétiques qui peuvent affecter le développement de la tolérance immunologique du fœtus et expliquer, au moins en partie, une grande partie de ce que l'on appelait jusqu'à présent « la maladie inexpliquée ». l'infertilité » afin que nous puissions prévenir les pertes de grossesse récurrentes (RPL).
Tolérance immunologique passive vs active.
Alors, comment se produit exactement ce « miracle » de l'évasion immunologique ? Pour comprendre cela, nous devons comprendre la différence entre la tolérance immunologique passive et active. La reconnaissance immunologique des cellules s'effectue par le biais d'interactions de protéines de surface cellulaire codées par le complexe d'antigène leucocytaire humain (HLA) sur le chromosome 6 impliqué dans la régulation du système immunitaire. Parce que les gènes HLA sont très variables, les gens peuvent être porteurs de différentes « variations » ou allèles4 de ces gènes. Les différentes combinaisons d'allèles de chacun de ces gènes HLA conduisent à des séquences complexes, appelées haplotypes, qui peuvent différer entre les individus d'une population. Les protéines de surface cellulaire HLA d'une cellule individuelle peuvent lier des fragments de protéines exprimées (c'est-à-dire produites) par la cellule et les présenter au système immunitaire. Ce mécanisme permet aux cellules du système immunitaire de dépister des « anomalies », notamment des protéines virales exprimées suite à une infection cellulaire, ou l'expression de protéines génétiquement étrangères à l'organisme qui pourraient indiquer des mutations cellulaires potentiellement dangereuses pour la santé. Une fois qu'une cellule "anormale" a été détectée, le système immunitaire peut prendre des mesures pour s'en débarrasser, protégeant ainsi le corps contre les infections ou le cancer.
Ainsi, le même mécanisme est activé lors d'une transplantation. Lorsque le tissu étranger (par exemple, un organe), l'allogreffe, est introduit dans le corps du receveur, le système immunitaire le sélectionne, vérifiant l'incompatibilité génétique. Si l'allogreffe n'est pas suffisamment compatible avec le receveur en ce qui concerne ses haplotypes HLA, alors la greffe peut être rejetée. Par conséquent, lors d'une transplantation, un dépistage très approfondi des donneurs compatibles a lieu. Si le donneur et le receveur sont compatibles HLA, la greffe peut échapper au rejet par le système immunitaire. Cette façon d'éviter le rejet immunologique est appelée tolérance passive.
Pendant la grossesse cependant, les choses ne fonctionnent pas de cette façon. L'embryon par défaut est très différent de la mère car il porte un mélange de la constitution génétique de la mère et du père, y compris les HLA maternels et paternels. Il est donc logique qu'un mécanisme de tolérance passive ne fonctionne pas. En effet, non seulement la compatibilité génétique au sens classique du terme, ne fonctionnerait pas, mais en plus, il semblerait que la diversité génétique de l'embryon soit favorisée. En effet, alors que le mécanisme par lequel les gènes HLA maternels et fœtaux interagissent et affectent l'issue de la grossesse n'est toujours pas clair, il a été suggéré que les fœtus avec des haplotypes HLA similaires à ceux de la mère (c'est-à-dire des fœtus histocompatibles) sont plus susceptibles d'avorter que les fœtus avec dont les HLA diffèrent de ceux de la mère (c'est-à-dire les fœtus histo-incompatibles). Cela a du sens d'un point de vue évolutif, car la sélection naturelle favorise la diversité génétique dans une population, mais cela n'a pas de sens d'un point de vue immunologique (d'où le « paradoxe »).
Il semble que pour que l'embryon survive au système immunitaire de sa mère, un mécanisme différent doit s'appliquer. Pendant la grossesse, le système immunitaire de la mère doit réussir à identifier l'embryon en tant que tel. Pour que cela se produise, un niveau minimum de diversité génétique (y compris les HLA) doit exister. Lorsque cela se produit, une série de processus adaptatifs commencent à se produire, notamment l'induction de la production de cellules T régulatrices immunosuppressives (Tregs) et l'activation des cellules tueuses naturelles utérines (uNK). Les Tregs fourniront la tolérance immunologique requise pour l'embryon grâce à une régulation spécialisée de l'immunité utérine locale, en même temps en concurrence avec la tendance naturelle du système immunitaire à la rejeter. Si tout se passe bien, au final, la tolérance fœto-maternelle sera atteinte et l'environnement utérin sera immunologiquement privilégié et adapté aux bébés. C'est ce qu'on appelle la tolérance immunologique active.
Cellules NK utérines. Un rôle positif du système immunitaire.
Mais ce n'est que la moitié de l'histoire. L'évasion immunologique et la tolérance fœtale ne garantissent pas un résultat positif. En effet, le système immunitaire de la mère doit activement faciliter les processus importants de la grossesse, notamment l'implantation d'embryons et la placentation. Ceci est réalisé grâce à l'activation d'une population spéciale de cellules utérines appelées cellules tueuses naturelles utérines (uNK). Contrairement aux cellules tueuses naturelles (NK) du sang périphérique qui sont hautement cytotoxiques, dont le rôle est de tuer toute cellule de l'organisme jugée "indésirable" par le système immunitaire soit à cause d'une infection ou d'une mutation, les uNK ne sont pas cytotoxiques alors que leur l'activation est nécessaire pour parvenir à une grossesse à terme en bonne santé. L'activation des NK utérines est obtenue grâce à un ensemble de protéines réceptrices de surface cellulaire appelées KIR (récepteurs tueurs de type immunoglobuline) qui agissent comme des « interrupteurs moléculaires » qui activent les uNK.
Le système (KIR)/HLA fait partie du processus de développement de la tolérance maternelle envers le fœtus potentiellement allogénique. Le système KIR / HLA est probablement lié au stade primaire de la pathogenèse de la pré-éclampsie et de la placentation défectueuse et est lié à. Les cellules utérines natural killer (uNK) sont présentes dans la caduque utérine pendant la période de formation placentaire et expriment des membres de la famille des récepteurs KIR qui interagissent avec les molécules HLA de classe I, principalement HLA-C parental, sur les cellules cibles du trophoblaste placentaire envahisseur. Les KIR sont une famille de gènes hautement polymorphes avec une grande variation entre les différents individus ainsi que leurs ligands fœtaux. En raison du polymorphisme KIR entre les individus, différentes combinaisons génétiques KIR/HLA-C se produisent à chaque grossesse. Le signal global que les cellules NK reçoivent du HLA-C trophoblastique paternel dépend du rapport de KIR activant et inhibiteur exprimé par elles. Par conséquent, l'allorecognition du HLA-C paternel par le KIR maternel pourrait influencer l'invasion des trophoblastes ainsi que le remodelage vasculaire, et en fournissant un équilibre pendant la placentation pour assurer la survie de la mère et un fœtus correctement nourri, il peut ensuite avoir un impact sur l'issue de la grossesse. Les KIR inhibiteurs sont trouvés plus fréquemment chez les femmes présentant un défaut de placentation, une pré-éclampsie, un retard de croissance fœtale ou un avortement spontané récurrent, et il a été suggéré que des combinaisons spécifiques de KIR maternel peuvent indiquer un risque élevé d'infertilité, en particulier en présence de HLA- C allotypes paternels. Dans ces cas, il est très important de procéder à un traitement spécialisé. Un traitement correctement administré pour l'inadéquation HLA-C-KIR s'est avéré non seulement absolument sans danger pour la mère et le bébé, mais aussi pour augmenter considérablement les chances d'une grossesse à terme en bonne santé.
Compatibilité immunologique et utilisation des donneurs
Pour un couple, la présence d'une mésappariement immunologique n'est pas par choix car on ne sélectionne pas son conjoint en fonction de la compatibilité HLA et KIR. Dans de tels cas, des traitements très efficaces et sûrs existent et des tests spécialisés doivent avoir lieu chaque fois que nous avons affaire à une "infertilité inexpliquée", mais cette discussion n'entre pas dans le cadre du présent article. Cependant, lorsqu'il s'agit de don de sperme, d'ovules ou d'embryons, voire même de gestation pour autrui, les choses sont très différentes. Dans ces cas, nous avons une opportunité unique d'éliminer les donneurs ou les mères porteuses potentiellement incompatibles et problématiques et d'éviter ainsi les problèmes d'immunologie de la reproduction, ce qui augmente considérablement les taux de réussite de la procréation assistée. En effet, le dépistage génétique des donneurs devrait être étendu pour inclure non seulement les maladies génétiques qui entraîneront des problèmes de santé pour le bébé, mais aussi le dépistage génétique en immunologie de la reproduction pour éviter les problèmes pré-, péri- et post-implantatoires, y compris les échecs d'implantation, les grossesses chimiques et perte de grossesse récurrente.
En termes d'immunologie de la reproduction, l'introduction d'une tierce personne (la donneuse) dans le "mélange", qu'il s'agisse d'une donneuse de sperme, d'une donneuse d'ovules, d'une mère porteuse gestationnelle ou d'une combinaison de ceux-ci, les choses peuvent se compliquer un peu. Dans ce cas, nous ne devons pas seulement évaluer la compatibilité immunologique des deux partenaires, mais nous devons analyser les haplotypes HLA et KIR de tous les donneurs et calculer précisément les résultats génétiques possibles et les combinaisons des embryons et comment ceux-ci interagiraient immunologiquement avec la porteuse gestationnelle, qu'il s'agisse de la mère ou d'une mère porteuse. Par exemple, en termes d'appariement HLA, l'utilisation d'un donneur introduit une augmentation souhaitable de la variation génétique. Bien qu'une éventuelle compatibilité HLA indésirable ne soit pas impossible, elle est cependant moins probable. Au contraire, le donneur peut représenter un facteur de risque potentiel en ce qui concerne l'inadéquation du KIR car, en particulier dans le cas d'un génotype KIR à haut risque de la mère, le donneur représente une source supplémentaire d'un HLA-C2 potentiellement délétère.
En conclusion, parce qu'une méthode de procréation assistée qui inclut des donneurs ou une maternité de substitution est un processus très coûteux et qui prend du temps, lorsque nous avons la possibilité d'épargner aux patients des dépenses inutiles et des chagrins d'amour, nous devons faire de notre mieux pour le faire. Nous préconisons fortement les tests de donneurs pour la compatibilité immunologique reproductive, y compris le typage HLA et KIR. De plus, des conseils spécialisés sont nécessaires pour aider le spécialiste de la FIV et les patients à évaluer les risques, à sélectionner le bon donneur pour eux et finalement à augmenter considérablement leurs chances de succès.
1 allogreffe : transplantation d'un organe, d'un tissu ou de cellules d'un individu à un autre individu de la même espèce
2 gamète : Cellule reproductrice sexuelle mature, comme un spermatozoïde ou un ovule
3 propre ovule : lorsqu'une femme utilise ses propres ovules lors d'une procréation assistée
4 allèle : différentes versions de la séquence d'ADN à un emplacement génomique donné (gène).
