Une cause souvent négligée d'échec de conception
Il ne fait aucun doute que « l’incompétence » de l’embryon est de loin la cause la plus importante de Échec de la FIV et que dans plus de 60 % de ces cas, l'échec est imputable à des irrégularités chromosomiques numériques (aneuploïdie) de l'embryon, qui à leur tour sont le plus souvent dues à des anomalies de l'ovule (plutôt que du sperme). Cependant, dans environ 20 % des cas, la cause est due à un « dysfonctionnement de l’implantation » plutôt qu’à une « incompétence » de l’ovule ou de l’embryon.
Causes courantes de dysfonctionnement de l'implantation
DYSFONCTIONNEMENT D'IMPLANTATION ANATOMIQUE
Régularité de la cavité utérine (polypes endométriaux/cicatrices/fibromes sous-muqueux)
Épaisseur et structure de l'endomètre: Avec la FIV conventionnelle et avec le FET, le revêtement endométrial au moment du « trigger shot » ou à l'initiation de la progestérone doit avoir de préférence une épaisseur sagittale d'au moins 8 mm avec un aspect trilaminaire. Toute épaisseur inférieure à 8 mm de l'endomètre est associée à une réduction du taux de naissances vivantes par ET (transfert d'embryons).
Les principales causes d'une « mauvaise » muqueuse utérine sont :
- Dommages à l'endomètre basal en raison de
- Inflammation de l'endomètre (endométrite) résultant le plus souvent de produits infectés laissés après un avortement, une fausse couche ou un accouchement.
- Traumatisme chirurgical dû à un grattage utérin traumatique (c'est-à-dire dû à un D & C trop agressif)
- Insensibilité de l'endomètre basal aux œstrogènes due à :
- Utilisation excessive/abusive prolongée de citrate de clomifène
- Surexposition de la muqueuse utérine aux hormones mâles ovariennes (principalement la testostérone)
- Fibromes utérins multiples - en particulier lorsqu'ils sont présents sous l'endomètre (sous-muqueuse)
- Adénomyose utérine (invasion excessive et anormale du muscle utérin par les glandes endométriales).
Le Viagra vaginal administré par voie vaginale, mais pas par voie orale, chez les femmes qui ont ces revêtements endométriaux aidera à augmenter l'épaississement de l'endomètre en améliorant l'apport d'œstrogènes à la couche basale (germinale) de l'endomètre.
DYSFONCTIONNEMENT D'IMPLANTATION IMMUNOLOGIQUE (DII)
Une liste partielle des facteurs immunologiques qui peuvent être impliqués dans ces situations comprend :
1. CELLULES TUEUSES NATURELLES UTÉRINES ACTIVÉES (NKa) :
Les cellules NK fonctionnelles atteignent une concentration maximale dans l'endomètre environ 6 à 7 jours après l'exposition à la progestérone…. Ce moment correspond au moment où l'embryon s'implante dans la muqueuse utérine (endomètre).
Il est important de garder à l'esprit que la mesure de la concentration des cellules NK sanguines n'a que peu ou pas d'importance lorsqu'il s'agit d'évaluer l'activation des cellules NK (NKa). C'est plutôt l'activation des cellules NK qui compte. En fait, il existe certaines conditions (comme l'endométriose) où la concentration sanguine des cellules NK est inférieure à la normale, mais l'activation des cellules NK est nettement augmentée.
Il existe plusieurs méthodes par lesquelles l'activation des cellules NK (cytotoxicité) peut être évaluée en laboratoire. Méthodes telles que l'évaluation immunohistochimique des cellules NK utérines et/ou par la mesure des cytokines TH-1 utérines ou sanguines. Cependant, le test sanguin de cellule cible K-562 reste toujours l'étalon-or. Avec ce test, les cellules NK, isolées du sang de la femme par cytométrie en flux, sont incubées en présence de « cellules cibles » spécifiques. Le pourcentage (%) de « cellules cibles » tuées est ensuite quantifié. Plus de 12% de destruction suggèrent un niveau d'activation des cellules NK qui nécessite généralement un traitement.
2. ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDE :
De nombreuses femmes qui connaissent un échec de FIV "inexpliquée", des femmes atteintes de RPL, celles qui ont des antécédents personnels ou familiaux de maladies auto-immunes telles que le lupus érythémateux, la polyarthrite rhumatoïde, la sclérodermie et la dermatomyosite ainsi que les femmes atteintes d'endométriose ("silencieuse" ou manifeste) test positif aux APA.
Il y a plus de 30 ans, nous avons été les premiers à proposer que les femmes testées positives pour les APA soient traitées avec une mini-dose d'héparine pour améliorer l'implantation de la FIV et donc les taux de natalité. Cette approche était basée sur des recherches suggérant que l'héparine repousse les APA de la surface du trophoblaste (le « système racinaire » de l'embryon) réduisant ainsi ses effets anti-implantatoires. Il est très possible que les APA seuls ne causent pas d'IID, mais que leur présence puisse aider à identifier une population à risque en raison de l'activation concomitante des cellules tueuses naturelles utérines (Nka) qui, par une production excessive de cytokines TH-1, provoque l'IID.
3. ANTICORPS ANTITHYROIDIENS : (ATA) :
Il y a quelques années, j'ai signalé le fait que 47 % des femmes qui hébergent des auto-anticorps antithyroïdiens, indépendamment de l'absence ou de la présence d'hypothyroïdie clinique, ont activé les cellules utérines tueuses naturelles (NKa) et les lymphocytes cytotoxiques (CTL) et que ces femmes ont souvent présenter un dysfonctionnement de la reproduction. Nous avons démontré qu'une immunothérapie appropriée avec des IgIV ou des intralipides (IL) et des stéroïdes entraîne souvent une amélioration significative des performances de reproduction dans de tels cas. Le traitement des femmes qui ont des anticorps thyroïdiens + NKa/CTL à l'aide d'IL/stéroïdes améliore les performances reproductives ultérieures, tandis que les femmes avec des anticorps thyroïdiens qui n'hébergent pas de NKa/CTL n'ont pas besoin d'un tel traitement ou n'en bénéficient pas.
Il existe deux catégories de dysfonctionnement d'implantation immunologique (DII) lié à l'activation des cellules NK (NKa) :
Auto-immune, IID
Ici, l'activation de Nka et de CTL découle d'un processus auto-immun sous-jacent. Ces femmes ont souvent (mais pas toujours) des antécédents personnels ou familiaux de maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux et l'activité auto-immune de la thyroïde (par exemple, la maladie de Hashimoto), etc. Auto-immune ainsi que dans environ un tiers des cas d'endométriose, quelle que soit la gravité.
Lorsqu'il s'agit de traiter la NKa dans les cas de FIV compliqués par un dysfonctionnement de l'implantation auto-immune, l'association de dexaméthasone orale quotidienne commençant avec le début de la stimulation ovarienne et se poursuivant jusqu'à la 10e semaine de grossesse, associée à une perfusion initiale d'IL (100 ml, 20 % d'IL dissous dans 500 cc de solution saline, 10 à 14 jours avant le transfert d'embryon normal PGT et répété une fois de plus (uniquement), dès que le test sanguin de grossesse est positif), la probabilité anticipée d'une grossesse viable survenant dans les 2 tentatives de FIV terminées (y compris ET frais + congelés) chez les femmes de moins de 39 ans (qui ont une réserve ovarienne normale) est d'environ 65 %.
Allo-immun. IID
Ici, l'activation des cellules NK résulte de l'exposition utérine à un embryon issu de la fécondation par un spermatozoïde qui partage certaines similitudes génotypiques (HLA/DQ alpha) avec celui du receveur de l'embryon.
Correspondance partielle DQ alpha/HLA : les couples qui, lors du génotypage, ne partagent qu'un seul gène DQ alpha/HLA sont étiquetés comme ayant une « correspondance partielle ». La détection d'une « concordance partielle » en association avec NKa désavantage considérablement le couple en ce qui concerne le résultat de la FIV. Il convient toutefois de souligner qu'en l'absence de Nka associé, la correspondance DQ alpha/HLA, qu'elle soit "partielle" ou "totale (voir ci-dessous), ne provoquera PAS d'IID. Puisque nous n'avons actuellement aucun moyen de déterminer quel embryon porte un gène DQ alpha paternel correspondant, il s'ensuit que chaque embryon transféré aura environ la moitié des chances de propager une grossesse viable. Le traitement d'une correspondance DQ alpha/HLA partielle (+Nka) implique la même perfusion d'IL que pour l'auto-immune-Nka avec une mise en garde importante, à savoir qu'ici nous prescrivons de la prednisone orale comme traitement d'appoint (plutôt que de la dexaméthasone) et que l'ILinfusion est répétée tous les 2 à 4 semaines après le diagnostic de grossesse et jusqu'à la 24e semaine de gestation. De plus, (comme évoqué ailleurs) dans de tels cas, nous transférons un seul (1) embryon à la fois. En effet, il est probable qu'un embryon sur deux "correspondra" et nous craignons que si nous transférons> 1 embryon, et qu'un embryon transféré "corresponde", cela pourrait entraîner une activation supplémentaire des cellules NK utérines et ainsi nuire à l'implantation de tous les embryons transférés. Ici, il convient de souligner que s'il est associé à Nka, un embryon compatible sera toujours à risque de rejet même en présence d'un traitement Intralipid (ou IgIV).
Correspondance DQ alpha totale (complète): Ici, le génotype DQ alpha du mari correspond à celui de son partenaire. Bien que cela se produise très rarement, une correspondance allo-immune totale (DQ alpha) avec Nka qui l'accompagne signifie que les chances d'une grossesse viable aboutissant à une naissance vivante à terme sont malheureusement considérablement réduites. Plusieurs cas dans notre expérience ont nécessité l'utilisation d'un substitut gestationnel.
Voici des exemples d'approches alternatives proposées pour gérer le dysfonctionnement de l'implantation. Cependant, à mon avis, ils manquent de confirmation d'efficacité:
- L'utilisation du réseau de réceptivité endométriale (ERA) pour déterminer le niveau idéal fenêtre d'implantation
- Facteur de stimulation des granulocytes (Neupogen)
- Plasma utérin riche en plaquettes (PRP) pour les lavages utérins ;
- Rinçage de l'endomètre avec une solution hCG
- Égratignure de l'endomètre
Bien qu'il existe clairement de nombreux autres facteurs qui peuvent influencer l'implantation d'embryons, les deux catégories (anatomiques et immunologiques) abordées ici sont de loin les plus importantes, représentant probablement plus de 80 % des implantations d'embryons dysfonctionnelles. Ceci est particulièrement pertinent dans les cas d'échec de FIV «inexpliquée», de perte de grossesse récurrente (RPL) et dans les cas où la femme a des antécédents personnels ou familiaux de maladies auto-immunes. La résolution de ces problèmes contribuera grandement à maximiser les chances de grossesse, à améliorer la qualité de la placentation et à promouvoir le noble objectif d'optimiser la qualité de vie après la naissance.
